极客学术

超临界CO2(SC-CO2)压裂作为一种无水压裂开采技术，在采矿行业中受到越来越多的重视。为了模拟SC-CO2压裂全过程，充分理解SC-CO2压裂机理，采用热力学分析方法对SC-CO2压裂过程中CO2的相变进行分析，将SC-CO2压裂全过程分为SC-CO2压裂阶段和CO2相变诱导压裂阶段。基于扩展有限元法，综合分析了SC-CO2压裂阶段的流固耦合模型、CO2相变压裂的TNT当量、爆炸载荷压力-时间历程曲线、CO2相变压裂阶段的数值模型，提出了SC-CO2压裂阶段的数值模拟方法。模拟结果表明，在SC-CO2压裂阶段，煤层中裂缝的萌生和扩展，在CO2相变压裂阶段，裂缝扩展变宽并产生新的裂缝。同时，SC-CO2流体的注入速度对压裂效果有积极影响。SC-CO2流体的注入速率越大，裂缝扩展的长度和宽度越大。该研究对丰富SC-CO2压裂理论具有重要意义。

与常规压裂液相比，SC-CO2具有无水敏性和有效储存二氧化碳的优点。目前，对SC-CO2压裂裂缝的起裂机理的研究还处于探索阶段。本文对SC-CO2压裂裂缝的起裂机理进行了详细研究，并根据损伤力学建立了流动-应力-损伤耦合的裂缝起裂扩展模型。对影响储层裂缝扩展的岩石物理参数、压裂施工参数、天然裂缝分布等因素开展了一系列数值模拟研究，为SC-CO2压裂施工设计提供参考。研究结果表明：储层渗透率越低，SC-CO2滤失量越少，裂缝总的长度和宽度越大；SC-CO2更容易提高储层的连续性，形成复杂的裂缝网络；SC-CO2黏度越低，裂缝总长度越大，裂缝网络越复杂；随着泵排量的增加，裂缝宽度继续增加，裂缝总长度减小；SC-CO2连通天然裂缝和多孔介质的效果更好，裂缝网络更加复杂。

俄克拉何马州西部Cana Woodford页岩区块的经济成功主要归功于采用垂直裂缝长水平水平段的油田开发。从油田圈定阶段(分段由单井完成)到油田开发阶段(在先前生产的分段上增加多口新井)，由于邻近“填充”井压裂作业的干扰，许多已存在的“母井”产能显著降低。我们假设母井产能的变化是由于裂缝导流能力的变化和/或有效裂缝长度的变化。为了验证我们假设的有效性，我们开发了一种新型的高分辨率光谱气藏模拟器，以确定我们是否可以模拟现场观测到的生产行为。特别是，我们想要一个模拟器，它将不受有限差分格式相关的空间截断误差的影响，并允许我们清楚地检查纳米达西储层基质与高渗透狭窄裂缝之间的相互作用;此外，我们还需要能够随时间改变裂缝渗透率，以模拟假设的裂缝干扰效应。本文详细介绍了光谱模拟器的发展，并证明了由于干扰事件引起的裂缝导流能力和长度的变化可以解释观测到的产能变化。我们定性地比较了模拟器数据和现场观测数据，表明裂缝干扰导致的油井产能变化可以用裂缝半长和裂缝导流能力的变化来解释。

药品质量标准中鉴别是用以判定某已知药品的真伪而不是对未知药物进行结构确证，所以鉴别方法应以专属性好、简便易行为宜，尤其能将结构相似的同类药品加以区别为主要考虑因素。如新鱼腥草素钠及制剂标准中仅用化学法和UV法作鉴别，难以与结构类似物鱼腥草素钠及制剂相区分，质量标准不具备应有的专属性，可能给此后的市场监督造成混乱。　　常用的鉴别方法包括色谱法、光谱法、化学法和生物学方法等，可根据药品具体特点加以选用。 色谱法（TLC法或HPLC法）利用不同物质在不同色谱条件下，各自色谱行为（比移值或保留时间）的不同，与对照品在相同色谱条件下进行色谱分离，比较其色谱行为的一致性，来鉴别药品的真伪。这类方法的运用使得结构相似化合物、同系物等的区分变得简单易行。HPLC法虽然主要用于定量，但如果运用得当，尤其在含量测定或有关物质项下已采用本法的情况下，利用对照品与供试品保留时间相同的特性作为鉴别依据，不必专门增加实验以提高鉴别的专属性，是非常可取的。值得注意的是色谱系统的稳定性要好，同一物质不同进样时保留时间的重现性必须有保证。这就要求流动相与固定相相匹配，C18链在水相环境中不易保持伸展状态，故在C18柱的反相色谱系统中，流动相有机溶剂比例通常不应低于5％，否则C18链的随机卷曲将造成色谱系统不稳定导致组份保留值波动，不利于此种鉴别。即便如此，在实际操作中有时依然能遇到同一物质在完全相同的色谱系统中保留时间不一致的情况，尤其梯度洗脱时此种现象更为常见。药典中对保留时间的一致性未予具体规定，此时，操作中可增加供试品溶液与对照品溶液等量混合，进样后出现单一色谱峰作为鉴别依据，可以弥补该法之不足，此操作可列入质量标准。在含量和有关物质未采用HPLC法的情况下，一般不单独采用本法作鉴别。    TLC法除色谱行为外，还可将斑点颜色作为鉴别依据，可由两个因素把握供试品与对照品的同一性，而且简便易行，堪称一个很好的鉴别方法。但由于薄层板质量、边缘效应等因素的影响，实际操作中有时也会遇到同一物质在同一块薄层板上的Rf值不一的情况，可比照HPLC的情况，操作中增加供试品溶液与对照品溶液等量混合，点样后出现单一斑点作为鉴别依据，此点在2005年版药典中已有体现。也有人提议明确Rf值偏差不超过5%,作为鉴别要求，但其可行性有待考察。单独使用TLC鉴别时，要有色谱系统适应性试验内容，如要求几种结构相似化合物的混合溶液色谱展开后应显示相应的几个斑点或最难分离物质对能够分开的情况下，供试品溶液与对照品溶液主斑点的颜色与位置应一致。　　在中国药典中，对TLC鉴别法在斑点的颜色与位置明确规定的基础上对斑点大小也做出明确要求：供试品与同浓度对照品溶液颜色与位置应一致，斑点大小应大致相同；或供试品与对照品等体积混合，应显示单一，斑点紧密；或供试品溶液的主斑点与上述混合溶液的主斑点的颜色与位置一致，大小相似；或选用与供试品化学结构相似药物对照品，两者的比移植应不同（例如芬布芬与酮洛芬，地塞米松磷酸钠与泼尼松龙磷酸钠，醋酸氢化可的松与醋酸可的松，泼尼松龙与氢化可的松，甲睾酮与睾酮，左旋多巴与酪氨酸）；或上述两种溶液等体积混合，应显示两个清晰分离的斑点。光谱法中IR法因可反映较多的结构信息，在组份单一、结构明确的原料药鉴别中作为首选， 药物存在多晶型现象又无可重复转晶方法时一般不采用此法，但如果药物存在多晶型现象，且需鉴别其有效晶型，IR图谱可以反映其有效晶型特点时，本法又是一种有效而简便易行的鉴别方法。制剂中则因辅料影响、提取过程可能导致晶型变化而一般不采用IR法，而采用所受影响因素较少的UV法。    常用的UV鉴别方法有：测定最大吸收波长，或同时测定最小吸收波长；规定一定浓度的供试液在特定吸收波长（最大吸收或最小吸收）处的吸收度；经化学处理后，测定其反应产物的吸收光谱特征；规定几个特定吸收波长及其吸收度比值（峰-峰、峰-谷、谷-谷）；规定几个特定吸收波长及其吸收系数。因末端吸收所受影响因素较多，UV法鉴别时，一般不宜用220nm以下波长的吸收特性作鉴别；因反映的结构信息少，一般也尽量不用单一吸收峰作鉴别依据；为提高专属性，可将上述几个方法结合起来使用。化学鉴别法一般是特定官能团或特定结构化合物的特性反应，与其它鉴别方法结合使用，可以使得鉴别的专属性更加突出。化学鉴别法具有专属性较强、反应迅速、现象明显的特点才有使用价值。包括在适当条件下产生颜色、荧光，发生沉淀反应或产生气体等现象。　　1.呈色反应：即向供试品溶液中加入适当试剂，在一定条件下发生化学反应，生成易于观测的有色产物。常见的反应类型有：　　●茚三酮呈色反应多为含脂肪氨基结构的药物；　　●异羟肟酸铁反应多为含芳酸及其酯类和酰胺类结构的药物；　　●三氯化铁呈色反应多为含酚羟基或水解后产生酚羟基的药物；　　●重氮化偶合呈色反应多为芳伯氨基或能产生芳伯氨基结构的药物；　　●氧化还原呈色反应或其它颜色反应。　　2.沉淀反应：供试品溶液中加入适当试剂，在一定条件下发生化学反应，生成不同颜色的沉淀物，有的具有特殊的沉淀形状。常见的反应类型有：　　●与硫氰化铬胺（雷氏盐）的沉淀反应多为生物碱及其盐类药物和具有芳香环的有机碱及其盐类药物。　　●与重金属离子的沉淀反应在一定条件下，药物和重金属离子反应，生成沉淀物。    其它沉淀反应。　　3.气体生成反应：供试品溶液中加入适当试剂，在一定条件下发生化学反应，生成气体。常见的反应类型有：　　●产生氨气，利用其特殊的气味鉴别多为胺（铵）类药物、酰胺类药物经强碱处理后，加热，产生氨气；　　●产生硫化氢气体，利用其特殊的气味鉴别多为化学结构中含硫的药物，经强碱处理后，加热，产生硫化氢气体；另外，含碘有机药物，直火加热后，可产生紫色碘蒸汽；含醋酸酯和乙酰胺类药物，经硫酸水解后可产生醋酸乙酯的香味。    4.荧光鉴别：常见的荧光发射形式有以下类型：药物本身在可见光下发射荧光；药物溶液加硫酸呈酸性后，在可见光下发射荧光；药物和溴反应后，在可见光下发射荧光；药物和间苯二酚反应后以及经其它反应后，发射荧光。　　5.测定生成物的熔点：因操作烦琐、费时，现已较少应用。总结  质量标准的鉴别项目一般选用不同原理的方法相结合以起到互补作用，同类试验原理（如UV与IR法、HPLC与TLC法）或相同官能团的化学鉴别法尽量不同时出现在同一标准中。一般情况下，对于制剂来讲，合适的色谱法是专属性较好的方法，对于组份单一、结构明确的化学原料药讲，IR法特别适合于其它方法不易区分的同类药物。光谱法（或化学法）＋色谱法＋盐基或酸根鉴别是一种理想的组合方式，不能说明其特性时，可增加其它方法，条目不宜过多，足以区别真伪即可。

分析方法转移(analytical method transfer)，是一个文件记录和实验确认的过 程，目的是证明一个实验室(方法接收实验室)在采用另一实验室(方法建立实 验室)建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时，该实验室有能力成功地操 作该方法，检测结果与方法建立实验室检测结果一致。分析方法转移是保证不同 实验室之间获得一致、可靠和准确检测结果的一个重要环节，同时也是对实验室 检测能力的一个重要评估。 1、转移类型     分析方法转移可通过多种途径实现。最常用的方法是比对相同批次均一样品 或比对专门制备用于测试的样品的检测结果。其他方法包括:实验室间共同验证、接收方对分析方法进行完全或部分验证和合理的转移豁免。分析方法转移实验、转移范围和执行策略制订要依据接收方经验和知识、样品复杂性和特殊性、分析 过程的风险评估。1.1  比对试验     比对试验是分析方法转移时最常用的方法，需要接收方和转移方共同对预先确定数量的同一批次样品进行分析。也可以采用其它方法，如:在样品中加入某 个杂质的回收率实验，接收方能够达到预先制定的可接受标准。分析时要依据已 被批准的转移方案，此方案包括明确列出的细节、使用的样品、预先制定的验收 标准和可允许的偏差。检测结果符合预先制订的可接受标准是确保接收方有资格 运行该方法的必要条件。1.2 两个或多个实验室间共同验证     执行分析方法验证的实验室要具备实施该分析方法的资格。转移方可与接收方一起进行实验室间的共同验证工作，包括接收方可作为转移方分析方法验证团 队的一部分，从而获得重现性评价数据。共同验证要按照预先批准的转移或验证 方案进行，方案中需说明具体方法、所使用样品和预定的可接受标准。通则 9101 《分析方法验证指导原则》对分析方法验证指标选择提供了指导意见。1.3 再验证     分析方法转移的可接受方法还包括再验证或部分验证。再验证时应对通则9101《分析方法验证指导原则》中收载的可能在转移中受到影响的验证指标进行 说明。1.4  转移豁免      在某些特定的情况下，常规的分析方法转移可豁免。此时接收方使用转移方 分析方法，不需要比对实验室间数据。转移豁免的情况如下:     (1)新的待测定样品的组成与已有样品的组成类似，和/或活性组分的浓度 与已有样品的浓度类似，并且接收方有使用该分析方法的经验。     (2)被转移的分析方法收载在药典中，并无改变，此时应采用分析方法确 认(见通则《分析方法确认指导原则》)。     (3)被转移的分析方法与已使用方法相同或相似。     (4)转移方负责方法开发、验证或日常分析的人员调转到接收方。     如果符合转移豁免，接收方应根据豁免理由形成文件。2、转移要素     本原则推荐了能够成功进行分析方法转移的一些要素，这些要素也可能存在 关联性。实施分析方法转移前，转移方应对接收方进行培训，或者接收方需在转 移方案批准前进行预实验以发现可能需要解决的问题。培训要有记录。     转移方，通常是方法开发方，负责提供分析方法过程、对照品、验证报告和 必需文件，并在方法转移的过程中根据接收方需要提供必要的培训和帮助。接收方可能是质量控制部门、公司内部的其他部门、或其他公司(如委托研发机构)。在方法转移前，接收方应提供有资质的人员或培训适当人员，确保设施和仪器根 据需要被正确校正并符合要求，确认实验室体系与执行法规和实验室内部管理规程相一致。转移方和接收方应比较和讨论转移方案的数据和偏差。为了重现分析 方法，讨论中要涉及在最终报告中的必要更新和能够重现的分析过程。     方法转移可选择一个批次样品，因为转移目的与生产工艺无关，是为了评价 接收方是否具备使用该方法的能力。3、转移方案      分析方法转移前，双方通过讨论达成共识并制订文件形成转移方案。文件要表达双方的一致意愿与执行策略，并包含各方的要求和职责。建议方案要包含以 下内容:转移的目的、范围、双方责任、使用的材料和仪器、分析方法、试验设 计和在方法转移中使用的可接受标准。根据验证数据和验证过程知识，转移方案 应明确需要评价的验证指标和用于评价可接受的转移结果的分析。(见通则 9101 《分析方法验证指导原则》和《分析方法确认指导原则》)分析方法转移可接受标准如果是基于现有的分析方法和药物稳定性、释放度 的试验数据，该标准应涵盖所有比对结果。这些标准可以用统计学方法制定，根 据平均值和置信区间，并应提供变异估计(例如:每个试验场所的相对标准偏差 RSD)，特别是接收方的中间精密度 RSD 和/或用于对比含量和含量均匀度试验 均值的统计学方法。在杂质检查时，精密度一般较差(如痕量杂质检查)，可使 用简便的描述性方法。溶出度可通过使用 f2 因子或比较特定时间点的溶出数据 进行评价。对于未评价的分析方法验证指标，双方实验室应说明原因。对所使用 的材料、对照品、样品、仪器和仪器参数也要逐一说明。      应慎重选择并评估失效、久置或加标样品，从而说明采用不同设备制备样品 的潜在差异，并评估对已上市产品的潜在异常结果的影响。转移方案的文件应包 括报告的格式，以确保可持续记录检测结果，并提高实验室间的一致性。该部分 还应包含实验结果的其他信息，如样品的色谱图和光谱图、误差的相关信息。方 案中还应说明如何管理可接受标准的偏差。当转移失败，对转移方案发生的任何 变更，须获得批准后才能收集新数据。4、转移方法     应详细阐述分析方法的细节并进行明确的指导说明，以保证培训后的分析人 员能够顺利实施该方法。方法转移前，为了说明并解决方法转移中的相关问题，转移方和接收方可以召开会议，讨论相关事宜。如果有完整验证或部分验证数据，应同实验实施技术细节一并提供给接收方。在某些情况下，转移现场有参与初始 方法开发或验证的人员将有助于方法转移。使用液相色谱或气相色谱时，应明确 规定重复次数和进样序列。在进行溶出度试验时，应明确规定每种剂量的试验次数。5、转移报告     如果实验结果符合制订的可接受标准，则分析方法转移成功，并且接收方具备了实施该方法的资质。否则不能认为分析方法转移已完成，此时应采取有效的补救措施使其符合可接受标准。通过调查研究，可以提供关于补救措施性质和范 围的指导原则，依据不同的实验过程，补救措施可以是再培训，也可以是对复杂 检测方法的清晰阐述。当分析方法转移成功后，接收方应起草方法转移报告，报 告应提供与可接受标准相关的实验结果，确认接收方已具备使用所转移分析方法 的资格。应对方案中的所有偏差进行完整记录并说明理由。

在仿制药杂质谱的对比研究中，需关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与申报方法有无明显差异，是否进行了方法比较研究。如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究，在此基础上优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。需要注意的是：在杂质一致性的研究求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如HPLC法）应与质谱分析（或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品），以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。2如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件，以保证检测方法具有足够的重现性，仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。3关于杂质分析的定量方式，通常有以下几种： 杂质对照品法，即外标法。用于对已知杂质的控制，如采用该法，则应注意对该对照品进行定性和定量研究，需对含量进行准确标定，并提供相关研究信息。 加校正因子的主成分自身对照法，即以主成分作对照的内标法。校正因子可在检测时测定，但需提供杂质对照品，也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准，供以后常规检验使用，无需长期提供杂质对照品，但也仅适于已知杂质的控制。 不加校正因子的主成分自身对照法。实质上也是以主成分作对照的内标法，但其前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质，在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下，此法不致发生太大误差。需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药本身含量也会降低，因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂质的测定结果的不确定性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，计算公式的分子分母都是变量，对杂质计算结果以及对杂质变化的评估会产生更大误差。 峰面积归一法。简便快捷，但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素，可产生较大的误差。为确保杂质测定结果的准确可靠，一般情况下，校正因子在0.9～1.1时可不予校正，直接采用不加校正因子的自身对照法定量；超出该范围，如采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正，即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性；如校正因子在0.2～5.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过大，校正因子的作用会受到显著影响，此时应改变检测波长等检测条件，使校正因子位于上述范围内，或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质（如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质），重新确立校正因子；如校正因子仍无法调节至适当范围，需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。校正因子的应用同吸收系数的使用类似，需要具备一定的前提条件，比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要注意的是，杂质的保留时间差别较大时，峰形及峰面积会有较大差别，对校正因子的校准作用也会产生明显影响，因此色谱峰的保留时间要相对恒定，质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。对于特定杂质的控制，校正因子的研究和测定非常必要。评估杂质定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校准作用，首先要测定出校正因子，按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正，并提供相应的对比研究资料。这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据，作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的支持与依据。

难溶性药物“泛滥成灾”，加大了创新药物开发的难度，也严重的限制了新药项目推进的速度，如何对症下药，提高难溶性药物的溶解度，进而提高其在人体的暴露量，并达到一定的生物利用度，这或许正是制剂研发人员正遭遇或者即将面临的问题。正所谓：欲戴王冠，必承其重。难溶性药物可能带来的一系列问题：▨ Poor Bioavailability▨ Inability to optimize lead compound selection based on efficacyand safety▨ Fed/fasted variation in bioavailability▨ Lack of dose-response proportionality▨ Suboptimal dosing▨ Use of harsh excipients, i.e., excessive use of cosolvents andother excipients▨ Use of extreme basic or acidic conditions to enhancesolubilization▨ Uncontrollable precipitation after dosing Noncompliance by thepatient, i.e., inconvenience of the dosage platform.有语云：水是有源的,树是有根的,万事万物都是有原因的。那么，药物难溶的根源在哪？放在我们面前的提高或者增加难溶性药物溶解度的方法很多。难溶性口服药物溶解度常见解决办法可是，究竟哪个才是这个“灵丹妙药”，达到药到病除的效果。诚然，有病乱投医绝不是解决问题之法。这篇文章不是把如何增溶再来絮叨一遍，而是尝试分析与探究影响溶解度的本质原因或者说更加深层次一点的影响因素。知其然，方可知其所以然。只有说清了化合物分子难溶之谜，在此基础上，有针对性的“下药”，或许可以事半功倍。溶质分子加入到溶剂之中，溶质分子逐步脱离主体进入溶剂，分子间倾向于无序混合，导致体系的熵的增加。溶解的溶质分子可以与溶剂完全混合，形成均一的真溶液。当然了，有溶解的溶质在溶解，也有部分溶质又回归到主体之中沉积下来，当溶剂达到饱和甚至过饱和（大概是溶质溶解没有刹住车，由于惯性，又多溶解了点），更多的溶质开始沉积。当溶质的溶解与沉积达到了一种动态的平衡，这个时候溶液的浓度称之为平衡溶解度。以上简单对溶质溶解的过程进行了语言上的描述，我们可以清晰的看到两个主体在拉扯，在博弈，最终两者达成了和解，达到了所谓的动态平衡。当然，这个和解是有代价的，比如说我们的溶剂一方胜利了，那么将会拉进更多的溶质进入溶剂，与之浑然天成；反之，溶质更胜一筹，那么，溶质可能只不过蜻蜓点水，极少一部分进入了溶质。溶质-溶质一家人，一大帮子，聚成一团，而溶剂-溶剂也是一大帮子，众志成城，中间设立一个鸿沟，两家人开始拉扯。越过鸿沟的一方，自动加入另一家。在我们解决难溶性药物的研究者角度来看，希望溶剂一家子要强势点，争抢更多的溶质进入我方阵营。可是，天不随人愿，溶质家族异常团结，心往一处想，劲往一处使，当然最后还是溶剂略有胜出，毕竟是溶质一家跑到了溶质的地盘，不脱层皮也是难以脱身。最后虽然以溶剂告胜，但是溶质家族堡垒之严实，溶剂也是险胜，小胜罢了。当然，有的时候也不能排除溶剂看不上溶质，自己一家过的舒服又快活，不想让溶质掺和进来。药物溶解过程上面根据溶解度溶解过程来看难溶性药物似乎简单化了，看似两拨厮杀，其实不过是看短兵相接的地方，即溶剂-溶质接触点，这个地方才是真正的战场。一般情况下，根据溶质-溶质、溶剂-溶质及溶质-溶质三者之间的关系，我们得出这样的结论：▨ a.当溶剂-溶质之间的作用力大于溶剂-溶剂之间的作用力&溶质-溶质之间的作用力,那么，化合物分子可以很容易与溶剂水乳交融，即化合物属于易溶性药物；▨ b.当溶剂-溶质之间的作用力小于溶质-溶质之间的作用力，那么限制药物溶解的因素在于溶质这边，本来水性介质中，水就是强极性物质，没曾想化合物分子超常发挥，极性绝顶，理论上这种情况是存在，故而造成化合物的难以溶解，通常这类化合物称之为高极性难溶性药物；▨ c. 当溶剂-溶质之间的作用力小于溶剂-溶剂之间的作用力，那么限制药物溶解的因素在于溶剂这边，溶质与溶剂之间的作用力难以逾越溶质之间的作用力，即化合物极性稍逊于水分子，通常此类化合物可以称之为低极性难溶性药物。从化合物的溶解过程，我们看到了溶剂与溶质的“厮杀”；聚焦溶解的交锋点，从作用力的角度，我们从理论更加细致的划分了化合物的种类。其实呢，真正决定热力学溶解度的分子间作用力为以下三个过程：▨ A.溶质和溶剂分离，各与其同类型的其他分子相互作用；▨ B.将一个溶质分子转移到溶液中，必须破坏晶体中溶质分子之间的相互作用（晶格能）以及接纳溶质分子所需要的空间中溶剂分子之间相互作用（空化能）。因为溶剂分子间有序的氢键网络受到破坏，系统的熵稍微增加；▨ C.一旦溶质分子被溶剂分子包围，溶质与溶剂之间将产生新的稳定化相互作用（溶剂化能）。由于溶质与溶剂的混合，系统的熵（混合熵）增加，同时，由于溶质分子的存在，建立了短程有序的结构，引起局部的熵值降低。总结可以看出，溶解过程牵涉到了三股能力，药物晶体晶格能，溶剂接纳溶质所需要的空化能以及溶剂分子包绕溶质分子所需要的溶剂化能。首先，药物分子从晶格“剥离”。这一过程涉及破坏晶格中分子间的相互作用，在能量上是不利的，因而是溶解过程的阻力。接下来，在溶剂中产生一个能够容纳被“剥离”的药物分子的空腔。由于液态中分子间相互作用的强度要远低于固态，这一步中涉及的能量变化一般可以忽略掉。最后，从晶体上脱离的药物分子进入溶剂空腔中，完成与溶剂的混合。这一过程在能量上是有利的，是药物溶解的主要驱动力。所以说想要提高难溶性药物的溶解度：▨ 一来需要打破溶质家族的坚固的家庭堡垒，即打破溶质分子堆积而成的晶体堡垒（维持其稳固的力量称之为晶格能），即打破溶质-溶质之间的作用力；▨ 二是加强溶剂对于溶质的“拉扯”能力，让更多的溶质加入到溶剂的阵营，成为其的一部分（真溶液），即增强溶质-溶剂之间的作用力。这样我们是不是基本明白了药物溶解之过程以及溶解之限速步骤。既然找到了化合物难溶之二原因，我们是不是可以去研究一下，自己手里面的化合物分子因为什么而难溶，是晶格能的问题还是溶剂化的阻碍。制剂研发人员现已苦“难溶性药物”之久也。其实，化合物分子晶格能大，溶剂化能力差，本质来说，还不是分子的类药性差，或者说不够好？分子的结构特征堆叠成晶体，而晶体药物作为固体药物溶解度研究的起点，那么谁又是晶体药物的起点呢？

本文将组合有限元-离散元法（FDEM）应用于节理岩体中的应力波传播问题。首先简要介绍了FDEM的基本理论，并对FDEM中常用的结构面表征方法进行了综合分析。然后，在粘性边界条件（VBC）的基础上，加入粘-弹性边界条件（VSBC），以吸收人工边界处的反射波，恢复残余位移，使之符合实际工程。此外，对VBC和VSBC的适用范围进行了验证，表明改进FDEM中的VBC和VSBC不仅能很好地应用于连续介质范围，而且能很好地应用于新裂缝形成的情况。最后，通过求解几个经典模型，验证了FDEM方法在不同节理中的应力波传播规律。结果表明：FDEM的计算结果与基于位移不连续性模型的解析解和通用离散元程序（UDEC）的数值解吻合较好，说明改进的FDEM能较好地模拟节理岩体中应力波的传播规律。

组合有限元-离散元法（FDEM）是一种先进的有限元-离散元耦合方法，能很好地模拟材料的大变形和断裂过程。FDEM中的显式求解方法天然地适合于求解动力学问题，而动力学分析的关键是建立可以模拟无限域运动的人工边界条件。目前，原FDEM中只有粘性边界条件，但这仅适用于求解内源波问题（如，爆破、机械振动），并且不存在用于解决外源波问题的人工边界条件（例如，地震）。因此，本研究发展了三种人工边界条件，以增强FDEM进行动力响应分析的能力。首先，简要介绍了FDEM的基本原理和现有的粘性边界条件。然后，依次引入三个新增的边界条件：（1）粘-弹性边界条件，它能吸收边界上的应力波能量，恢复残余位移，使之符合工程实际;（2）自由场边界条件，通过与自由场运动耦合来吸收模型侧边界处的散射波，并介绍了网格匹配和耦合计算的算法;（3）静动力统一边界条件，可以将拟静力分析下的固定边界精确地转化为动力分析下的无反射边界条件。最后，通过建立几个经典模型验证了新增边界条件的可行性。与振动台试验结果的对比表明，改进的FDEM方法可以用于实际地震作用下的地震反应分析。

本文采用基于颗粒的有限元-离散元法( GB-FDEM )研究了花岗岩的破裂过程和影响裂纹起裂、扩展和贯通的因素。与常规方法相比，本文采用的GB - FDEM由颗粒破碎的双尺度接触模型和岩石真实微观非均质性的预处理方案组成。通过对不确定参数的分析，提出了一种标准化的校准流程。根据室内单轴压缩试验、侧限压缩试验和巴西圆盘试验等基准试验的标定结果，建立优化模型并开展了不同端部摩擦、长细比、加载速率和围压条件下的压缩试验，研究了外界因素对岩石破裂的影响。其中边界约束与宏观破坏模式相关联，剪切滑移会导致端部轻微扩展，对远场应力分布的影响有限；端部摩擦效应对裂纹应力的影响与单轴抗压强度一致；长细比会影响应力分布，进而改变岩石的破裂模式；高宽比的变化对初始应力水平和裂纹损伤影响较小；加载速率显著提高岩石强度基于两个潜在机制：即微裂纹总数的增加和从沿颗粒断裂向穿颗粒断裂的转变，因为归一化的裂纹萌生和裂纹损伤应力对应变率的响应是相反的使得这些因素对裂纹萌生和裂纹损伤应力的影响是不同的。结果表明，不同微裂纹所占比例表征了围压增加时微破裂的变化，裂纹萌生的增强和裂纹贯通模式的改变被归结为约束效应的机理。