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| 难溶性药物“泛滥成灾”，加大了创新药物开发的难度，也严重的限制了新药项目推进的速度，如何对症下药，提高难溶性药物的溶解度，进而提高其在人体的暴露量，并达到一定的生物利用度，这或许正是制剂研发人员正遭遇或者即将面临的问题。正所谓：欲戴王冠，必承其重。 难溶性药物可能带来的一系列问题： ▨ Poor Bioavailability▨ Inability to optimize lead compound selection based on efficacyand safety▨ Fed/fasted variation in bioavailability▨ Lack of dose-response proportionality▨ Suboptimal dosing▨ Use of harsh excipients, i.e., excessive use of cosolvents andother excipients▨ Use of extreme basic or acidic conditions to enhancesolubilization▨ Uncontrollable precipitation after dosing Noncompliance by thepatient, i.e., inconvenience of the dosage platform. 有语云：水是有源的,树是有根的,万事万物都是有原因的。那么，药物难溶的根源在哪？放在我们面前的提高或者增加难溶性药物溶解度的方法很多。 难溶性口服药物溶解度常见解决办法 可是，究竟哪个才是这个“灵丹妙药”，达到药到病除的效果。诚然，有病乱投医绝不是解决问题之法。 这篇文章不是把如何增溶再来絮叨一遍，而是尝试分析与探究影响溶解度的本质原因或者说更加深层次一点的影响因素。知其然，方可知其所以然。只有说清了化合物分子难溶之谜，在此基础上，有针对性的“下药”，或许可以事半功倍。 溶质分子加入到溶剂之中，溶质分子逐步脱离主体进入溶剂，分子间倾向于无序混合，导致体系的熵的增加。溶解的溶质分子可以与溶剂完全混合，形成均一的真溶液。 当然了，有溶解的溶质在溶解，也有部分溶质又回归到主体之中沉积下来，当溶剂达到饱和甚至过饱和（大概是溶质溶解没有刹住车，由于惯性，又多溶解了点），更多的溶质开始沉积。当溶质的溶解与沉积达到了一种动态的平衡，这个时候溶液的浓度称之为平衡溶解度。 以上简单对溶质溶解的过程进行了语言上的描述，我们可以清晰的看到两个主体在拉扯，在博弈，最终两者达成了和解，达到了所谓的动态平衡。当然，这个和解是有代价的，比如说我们的溶剂一方胜利了，那么将会拉进更多的溶质进入溶剂，与之浑然天成；反之，溶质更胜一筹，那么，溶质可能只不过蜻蜓点水，极少一部分进入了溶质。 溶质-溶质一家人，一大帮子，聚成一团，而溶剂-溶剂也是一大帮子，众志成城，中间设立一个鸿沟，两家人开始拉扯。越过鸿沟的一方，自动加入另一家。在我们解决难溶性药物的研究者角度来看，希望溶剂一家子要强势点，争抢更多的溶质进入我方阵营。 可是，天不随人愿，溶质家族异常团结，心往一处想，劲往一处使，当然最后还是溶剂略有胜出，毕竟是溶质一家跑到了溶质的地盘，不脱层皮也是难以脱身。最后虽然以溶剂告胜，但是溶质家族堡垒之严实，溶剂也是险胜，小胜罢了。当然，有的时候也不能排除溶剂看不上溶质，自己一家过的舒服又快活，不想让溶质掺和进来。 药物溶解过程 上面根据溶解度溶解过程来看难溶性药物似乎简单化了，看似两拨厮杀，其实不过是看短兵相接的地方，即溶剂-溶质接触点，这个地方才是真正的战场。 一般情况下，根据溶质-溶质、溶剂-溶质及溶质-溶质三者之间的关系，我们得出这样的结论：▨ a.当溶剂-溶质之间的作用力大于溶剂-溶剂之间的作用力&溶质-溶质之间的作用力,那么，化合物分子可以很容易与溶剂水乳交融，即化合物属于易溶性药物； ▨ b.当溶剂-溶质之间的作用力小于溶质-溶质之间的作用力，那么限制药物溶解的因素在于溶质这边，本来水性介质中，水就是强极性物质，没曾想化合物分子超常发挥，极性绝顶，理论上这种情况是存在，故而造成化合物的难以溶解，通常这类化合物称之为高极性难溶性药物； ▨ c. 当溶剂-溶质之间的作用力小于溶剂-溶剂之间的作用力，那么限制药物溶解的因素在于溶剂这边，溶质与溶剂之间的作用力难以逾越溶质之间的作用力，即化合物极性稍逊于水分子，通常此类化合物可以称之为低极性难溶性药物。 从化合物的溶解过程，我们看到了溶剂与溶质的“厮杀”；聚焦溶解的交锋点，从作用力的角度，我们从理论更加细致的划分了化合物的种类。 其实呢，真正决定热力学溶解度的分子间作用力为以下三个过程： ▨ A.溶质和溶剂分离，各与其同类型的其他分子相互作用； ▨ B.将一个溶质分子转移到溶液中，必须破坏晶体中溶质分子之间的相互作用（晶格能）以及接纳溶质分子所需要的空间中溶剂分子之间相互作用（空化能）。因为溶剂分子间有序的氢键网络受到破坏，系统的熵稍微增加； ▨ C.一旦溶质分子被溶剂分子包围，溶质与溶剂之间将产生新的稳定化相互作用（溶剂化能）。由于溶质与溶剂的混合，系统的熵（混合熵）增加，同时，由于溶质分子的存在，建立了短程有序的结构，引起局部的熵值降低。 总结可以看出，溶解过程牵涉到了三股能力，药物晶体晶格能，溶剂接纳溶质所需要的空化能以及溶剂分子包绕溶质分子所需要的溶剂化能。 首先，药物分子从晶格“剥离”。这一过程涉及破坏晶格中分子间的相互作用，在能量上是不利的，因而是溶解过程的阻力。 接下来，在溶剂中产生一个能够容纳被“剥离”的药物分子的空腔。由于液态中分子间相互作用的强度要远低于固态，这一步中涉及的能量变化一般可以忽略掉。 最后，从晶体上脱离的药物分子进入溶剂空腔中，完成与溶剂的混合。这一过程在能量上是有利的，是药物溶解的主要驱动力。 所以说想要提高难溶性药物的溶解度： ▨ 一来需要打破溶质家族的坚固的家庭堡垒，即打破溶质分子堆积而成的晶体堡垒（维持其稳固的力量称之为晶格能），即打破溶质-溶质之间的作用力； ▨ 二是加强溶剂对于溶质的“拉扯”能力，让更多的溶质加入到溶剂的阵营，成为其的一部分（真溶液），即增强溶质-溶剂之间的作用力。 这样我们是不是基本明白了药物溶解之过程以及溶解之限速步骤。既然找到了化合物难溶之二原因，我们是不是可以去研究一下，自己手里面的化合物分子因为什么而难溶，是晶格能的问题还是溶剂化的阻碍。 制剂研发人员现已苦“难溶性药物”之久也。其实，化合物分子晶格能大，溶剂化能力差，本质来说，还不是分子的类药性差，或者说不够好？分子的结构特征堆叠成晶体，而晶体药物作为固体药物溶解度研究的起点，那么谁又是晶体药物的起点呢？ |
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