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分子模拟(上)——量子力学与分子力学

分子模拟(上)——量子力学与分子力学

在前三期内容中,我们提到药物设计的对象是有机小分子和生物大分子。这些分子都是由遵循量子力学原理的原子和电子等微观粒子构成的。考虑到量子力学通常从电子层面解决问题,且能处理的体系较小,人们将宏观体系的牛顿力学引入微观体系,发展出以原子为最小粒子的分子力学和分子动力学,更好地处理药物设计过程中较大的分子体系。掌握量子力学和分子力学的基础知识,可以帮助我们深入理解药物和靶标相互作用的细节。01分子模拟随着量子力学、分子力学、分子动力学这些理论计算方法的发展,我们已经能够依据分子图形学原理,通过在计算机上计算分子的物理、化学性质模拟药物和靶标的静态结构与动态行为,对药物实验进行预测和解释。这种可视化的分子模拟技术在近些年来发展迅速,已经成为药物分子设计中的基本工具。图1. 用于分离三卤甲烷的石墨烯膜模拟系统【1】 常见名称及分子文件格式在分子模拟中,有一些常用的基本单位和名称需要熟悉:1)长度单位:埃米(Ångstrom、ANG、Å)和纳米(nm),它们的关系是 1 Å = 0.1 nm = 10-10 m。化学键键长一般在埃米级别,而分子大小一般在纳米级别。 2)时间单位:微秒(μs)、纳秒(ns)、皮秒(ps)、飞秒(fs)。1 μs = 103 ns = 106 ps = 109 fs = 10-6 s。蛋白质折叠运动一般在微秒级别,而分子动力学模拟的步长一般在飞秒级别。3)数据量级:比特(bit)。1B(byte)= 8 bit,1 TiB = 1024 GiB = 10242 MiB    ...
分子模拟(下)—— 分子动力学

分子模拟(下)—— 分子动力学

01分子动力学分子动力学是利用牛顿经典力学来模拟分子体系的运动的方法。在由分子体系不同状态构成的系综中抽取样本,从而计算体系的构型积分,并以此为基础计算体系的热力学量和其他宏观性质,研究体系性质随时间变化的规律。通过对研究体系的动态模拟,我们能够在分子水平上理解生物大分子的运动与生物功能、蛋白-小分子之间相互作用机理、纳米材料分子的自组装过程。分子动力学模拟是理论计算和实验方法的有力补充,广泛应用于物理、化学、材料科学和生物医药等领域。 常用方法和实际应用常用方法:分子动力学模拟主要考虑三种系综情况,如下所述:1)NVE系综,指系统的摩尔分子数(N)、体积(V)和能量(E)保持恒定,体系与外界没有能量交换,只是系统内部势能和动能的交换。2)NVT系综,指摩尔分子数(N)、体积(V)和温度(T)保持不变,体系与外界有能量交换,因此需要采取一定的方法保持温度恒定。3)NPT系综,指摩尔分子数(N)、压强(P)和温度(T)保持恒定,系统除了需要控制温度恒定外,还需要控制压强恒定。系综(ensemble):在一定的宏观条件下,大量性质和结构完全相同的、处于各种运动状态的、各自独立的系统的集合。全称为统计系综。实际应用:1)研究配体-受体复合物体系的相互作用机制,例如相互作用模式、诱导契合效应、蛋白骨架运动;2)预测活性小分子的结合自由能(从而预测Ki、IC50),阐明机理或指导结构改造;3)优化蛋白结构,如对同源模建得到的结构进行结构优化。随着分子动力学方法的发展,由此衍生出的诸如膜蛋白分子动力学,拉伸分子动力学(SMD),副本交换分子动力学(REMD),靶向分子动力学(***),微动弹性带(NEB)计算等高级方法也被广泛应用于计算生物学领域。殷赋云计算平台【分子动力学】计算方案1登录殷赋云计算平台2进入菜单栏,选择【计算方案】→【大方案】3选择【分子动力学】大方案 02结合自由能计算在实际研究中,基于结构的药物设计往往需要对药物分子的活性进行评价。许多药物和其它生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用表现出来的,所以受体和配体之间的结合自由能(Binding Afinity)评价是基于结构的计算机辅助药物设计(CADD)的核心问题。精确的自由能预测方法能够大大提高药物设计的效率。在过去的20年中,随着受体和配体相互作用的理论研究以及CADD方法的快速发展,自由能预测方法的研究受到了越来越多的关注。 结合自由能的计算方法主要有以下三类:1)自由能微扰(Free Energy Perturbation,FEP)和热力学积分(Thermodynamic Integration,TI)方法FEP的基本思想是从一个已知体系出发,通过一系列微小的变化变到另一个体系,在每一个变化步骤做分子动力学模拟,再把每一步的体系势能代入相应的公式,就可以得到两步之间的自由能变化,把所有的自由能变化加起来,就得到两个体系之间的自由能变化。TI的计算步骤和FEP方法相似,其不同点在于自由能差的定义。这类方法的优势在于理论严格,计算结果也较为精确,较为经典。缺陷是数据采集时间很长,且对计算体系有严格的限制,只能适合较为简单的情况,因此在药物设计中还没有达到实用化的阶段。2)基于经验方程的计算方法这类方法把结合自由能分解为不同的相互作用能量项,通过一组训练集并利用统计方法得到自由能计算的经验公式。它们的优势在于取样简单,计算量小,在药物设计中应用较多。但这类方法得到的经验公式很依赖于训练集的选择,对不同的体系具有不同的预测能力。除此之外,这类方法不能很好的考虑体系的柔性以及溶剂效应,因此它一般只能对一些体系进行有限的预测能力,通常作为初筛的手段。3)自由能预测方法这类方法基于分子动力学采样,主要包括LIE方法和MM/PBSA方法。LIE的理论基础来源于非平衡态统计物理学中的线性响应近似(Linear Response Approximation)理论,把自由能分解为极性和非极性的贡献。它应该是介于前两类方法之间的一类方法,与 FEP比较,LIE的优势在于仅仅需要对体系的始态和终态做动力学采样,因此计算量大大减少。与经验方程方法比较,LIE用分子动力学和蒙特卡罗模拟考虑了体系的柔性,在正确预测复合物结构的基础上对体系的构象空间进行采样。除此之外,它还通过采用在溶剂环境以及蛋白环境两次分子动力学采样,考察了去溶剂化效应对结合自由能的影响。MM/PBSA与FEP和TI方法比较,它的优势在于计算量小,可以用来计算一个配体和一个受体结合过程的结合自由能,对不同的体系具有比较好的普适性,但精度欠佳。 03客户案例殷赋云分子动力学案例1领域:心血管遗传医学单位:广东省某三甲医院方案:殷赋云分子动力学方案作者在两个患有II型心房间隔缺损(ASD II)的毫不相关的汉族家庭中发现了一个全新的MYH6杂合子变异p.E526K。作者采用C2C12细胞瞬时转染实验,证实了这个变异会显著损害肌原纤维组织,但不降低ATP酶活性。这一结果表明,该突变在家族性ASD II中扮演着重要角色。为深入了解其分子机制,作者建立了MYH6蛋白野生型和突变型结构模型,采用殷赋云平台的分子动力学方案进行模拟分析。结果表明,526位突变直接导致了肌动蛋白界面II区的α螺旋之间的氢键减少、空腔体积增大,促进了肌动蛋白结合区Arg665残基侧链的暴露。这一结构变化最终对肌球蛋白马达头与肌动蛋白的相互作用产生负面影响。https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.119.002732 殷赋云分子动力学案例2领域:生物科学单位:北京市某高校科研机构方案:殷赋云分子动力学方案作者在甘氨酸切割系统(Glycine Cleavage System, GCS)中发现穿梭蛋白H上的硫辛酸摆臂在不同蛋白之间进行分子穿梭时起着重要的保护和释放功能。为了深入了解其分子机制,作者采用殷赋云平台的分子动力学方案模拟了 GCS 中蛋白 T 诱导穿梭蛋白 H 发生的构象变化,并且确定了含有氨基甲基部分的硫辛酸摆臂在释放过程中的关键步骤和氨基酸残基。结果表明,硫辛酸臂从蛋白H保护腔释放过程中的4个主要步骤表现出明显不同的能垒和时间跨度差异。这一发现对研究GCS关键反应步骤中的重要分子细节非常重要,并为后期研究酶复合物在代谢过程中的功能机制提供了分时步骤依据。
信息学基础

信息学基础

现代药物的发现是一个数据驱动的过程,其中每一个阶段几乎都需要大量数据来辅助决策。药物设计者借助科学思维,使用信息技术对数据进行处理,以揭示药物、靶标和疾病相互之间的关联,形成系统化的药物信息。因为这些数据涉及到类似靶标序列、三维结构、生物活性和药代动力学性质等信息,所以药物信息可以说是化学信息和生物信息的总和。一般而言,化学信息处理的对象是小分子,而生物学信息处理的对象为基因和蛋白质等大分子。两者相互依存、相互影响。01化学信息处理化学信息学是一门新兴的、多学科交叉的边缘学科,它运用数学、统计学与计算机程序设计的方法,对化学信息进行分析和管理。下面我们对化学分子结构表达、分子结构的数学描述、分子相似性分析、预测模型构建以及虚拟化合物库设计展开介绍。 化学信息学在药物设计中的应用1)化学分子结构表达化学分子由原子和化学键组合而成,它们之间通过化学反应进行转换。因此化学信息包括文本、数据、图形结构及其性质和反应的相关信息。通常,我们从多个层面对化学小分子进行表达,其中包括一维线性表达、二维和三维结构式表达。一维线性结构在面对大量化合物结构进行快速储存、读取和操作时,具有较大优势。常见的线性符号表示法有SMILES、SLN和ROSDAL等几种。二维矩阵表达主要针对ChemDraw、ChemSketch、JME Editor等分子编辑软件生成的以图形模式存在的分子结构式,利用矩阵运算对化合物结构进行灵活处理。2)分子结构的数学描述分子结构可以借助分子结构表达式存储到计算机上,而分子信息处理则需要通过分子结构的数学描述去实现。分子描述符是指分子在某一方面性质的度量,既可以是分子的物理化学性质,也可以是根据分子结构通过各种算法推导出来的数值指标。 3)分子相似性计算在化学信息中,分子相似性是非常重要的概念。“结构相似的分子一般具有相似的理化性质或生物活性”是药物化学中的共识。一般来说,先导化合物的发现阶段,更注重分子的多样性;而先导化合物的优化阶段,则更多考虑化合物的相似性。相似性分析可以简化为三步:首先,将分子用适当的方法进行描述;其次,选择合适的相似性测量方法,以便定量测定一堆分子之间的相似性;最后,采用算法进行相似性计算。根据分子相似性原理,我们可以在数据库中搜索与目标分子具有一定相似性的分子,由此演变的相似性搜索是现在许多虚拟筛选技术的理论基础。4)虚拟化合物库设计 化合物库通常是指用于高通量筛选的化合物集合,包括真实的和虚拟的化合物库。研究人员按照一定规则去设计虚拟化合物库,然后进行虚拟筛选,之后再合成少量具有成药前景的化合物样品,并进行生物实验筛选,以提高活性化合物的发现比例。按照用途的不同,化合物库通常可以分为用于先导化合物发现的多样性库(diverse library)和用于先导化合物优化的靶向库(targeted library)。设计虚拟靶向库的步骤包括:片段库构建、核心骨架确定、组合靶向库构建、结构优化和评价。02生物信息处理在药物设计中,我们借助生物信息学的知识系统,利用基因组中编码区的信息进行蛋白质的结构预测和功能预测,并将此类信息与生物体和生命过程的生理生化信息相结合,阐明其分子机理,进而对蛋白质和核酸进行分子设计、药物设计。 从这里可以获得生物大分子序列、结构、功能等相关数据:1)UniProt(http://www.uniprot.org/);2)Protein Data Bank(http://www.rcsb.org/)(PDB库中存在同一蛋白具有不同分辨率的结构,或者同一蛋白质与不同配体结合形成复合物结构等情况,需注意);3)KEGG(http://www.kegg.jp/kegg/)。以上数据库详见第五篇文章《跟我学药物设计 | 药物和靶标的相互作用》。生物信息学在药物设计中的应用序列分析 序列分析包括从基因组序列中获取信息的核酸序列分析和蛋白质序列分析。药物设计中,最常见的是蛋白质序列分析。它主要有两类:单个蛋白质序列分析和多个蛋白质序列分析。其中,后者常用于研究由共同祖先进化而来的序列。蛋白质结构预测研究蛋白质的目的在于了解蛋白质的作用,它是如何行使生物学功能的,以及它与其他分子之间的相互作用。虽然蛋白质由氨基酸的线性序列组成,但是它只有折叠成特定的空间构象才能具有相应的活性和生物学功能。通过对蛋白质的结构分析,确认功能单位或者结构域,可以为遗传相关的基因工程技术提供目标,为设计新的蛋白质或改造已有蛋白质提供可靠的依据,同时为药物分子提供合理的靶点结构。迄今已知的蛋白质序列数目庞大,但实测结构少得可怜。为了解决结构数量与序列数量之间的巨大差距,我们通过理论计算方法,从氨基酸序列出发,进行蛋白质一级、二级和三级结构的预测。相关知识见《跟我学药物设计 | 靶标的主要类型与结构特征》。同源模建同源建模在药物的发现过程中被广泛用来预测靶标蛋白质的三维结构。基本流程包括:数据库搜索与模板选择、二重或多重序列比对、保守区主链骨架构建、模型优化以及结构合理性评估。蛋白质序列比对和结构预测在药物研发过程中具有十分广泛的应用,它可以帮助研究者进行基于结构的药物设计,或者采用分子动力学模拟方法了解蛋白质的动态结构特征。从头预测从头预测法主要采用理论计算(如分子力学、分子动力学计算)方法,根据物理化学的基本原理,不依赖已知结构的同源相似物信息,直接从理论上预测一个序列对应的蛋白质三维空间结构。对于没有同源模板或者同源性过低的序列,无法采用同源模建方法进行蛋白质结构预测。此时,可采用从头预测的方法,其主要思想是基于能量计算,寻找能量最低点时的折叠模式。这种方法计算量巨大,一般可以预测的蛋白氨基酸数目较小。近些年来,利用人工智能、数据科学和生物信息学,蛋白质结构预测领域有了突破性进展。2021年7月开源的AlphaFold2对于大部分蛋白质结构具有高度准确的预测精度,可媲美实验方法【1】。 常用的蛋白质结构预测工具1)I-TASSER一款可以在线使用的蛋白预测工具。其原理是先进行多模板搜索,然后基于多模板分别建模,最后进行结果整合。没有模板的部分则采用从头预测的方法来填补。I-TASSER可以预测最多1500个氨基酸的蛋白质分子,精度很高。 2)AlphaFoldGoogle旗下DeepMind开发的一款人工智能程序,它使用深度学习算法通过蛋白质序列来预测蛋白质结构。近期开源的Alphafold2对大部分蛋白结构的预测精度就达到了空前的准确度,“不仅与实验方法不相上下,还远超解析新蛋白质结构的其他方法”,多数预测模型与实验测得的蛋白质结构模型高度一致。 3)RoseTTAFold一款人工智能软件系统,受AlphaFold2设计思路的启发,RoseTTAFold利用神经网络技术综合一维、二维、三维以及交互信息,推断出更为准确合理的折叠方式,同时还能预测蛋白质复合体的结构。RoseTTAFold对蛋白质结构的预测精度已与AlphaFold2不相上下,而它对硬件设备的要求较低,仅需一块RTX2080显卡,便可以在10分钟内计算得到400个氨基酸残基以内的蛋白质结构。 03信息计算新技术随着互联网时代信息与数据的爆发式增长,科学、工程和商业计算领域海量数据的处理对计算能力的需求激增。为了解决这些问题,集群计算、网格计算、云计算涌现于世。常用的信息计算技术集群计算集群计算关注的是计算资源,它将一组相互独立的、通过高速网络互联的计算机软件或硬件连接起来高度紧密地协作完成计算工作,即将互联网中的PC机或工作站连接起来,提供廉价的高性能计算资源。高性能计算集群综合了多台计算机或节点的计算能力,提供了一种经济高效的替代超级计算机的解决方案。集群中的每个用户可以使用不同的编程工具,开发、调试、测试、描述、运行和监看自己的分布式程序。目前,使用集群系统进行的并行计算已在学术界和工业界广泛运用。网格计算网格计算关注的是一个集成的计算资源环境。它通过特定的网格软件,将一个庞大的项目分解为无数个相互独立的子任务,然后交由各个计算节点进行计算。在这种系统中,即使某个节点数据出现问题或者突然崩塌,其所承担的计算任务也能够被调度给其他节点继续完成,从而保障整个项目的进程。借助这个模式,普通用户可以获得一种随处可得且可靠、标准且经济的超强的高端计算能力。目前,网格计算广泛的应用于解决各种重大科学应用问题的科学领域。云计算云计算是一种基于互联网、定位于服务的超级计算模式。云计算通过虚拟化的关键技术,将各种计算和存储资源进行充分整合和高效利用,构成了典型的数据密集型计算模式。云计算主要提供底层资源,面向大众用户服务,计算支持Web,通用性更强。云计算在医药行业中的应用已成为一种趋势。殷赋云计算平台是建立在云计算基础上,整合高性能计算集群,专为国内科研院所打造的专业计算平台。该平台将高深的理论计算和分子模拟技术标准化、智能化和精简化,让用户能够快速掌握这一科研利器,提升工作质量和效率。
传统药物设计方法

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作为药物化学家,我们的目标是寻找具有高效、低毒的新化学实体药。二十世纪早期,这个过程通常依赖药物化学家的个人经验,通过发现先导化合物,而后对其进行优化来实现。先导化合物(Lead Compound)是一种具有药理学或生物学活性的化合物,可被用于开发新药,其化学结构可被进一步优化,以提高药力、选择性,改善药物动力学性质。01先导化合物的发现途径药物化学家通过各种方法获得的具有特定生物活性和独特结构的化合物被称为先导化合物(Lead Compound)。先导化合物可用于进一步的结构改造与修饰,开发受专利保护的新药品种。先导化合物的发现有如下几个途径: 先导化合物的传统发现途径1)天然化合物的发现途径自然界是潜在的先导化合物的丰富来源。这些来源主要有:植物群、动物群、微生物、海洋生物、人体化学物质。它们一般具备如下特点:新颖的结构类型,独特的药理活性,资源有限及地域性差异,有效成分含量很低,大多数结构复杂,作用强度不同等特点。综合来看,植物中含有大量结构多变的生物活性物质,很多现代药物来源于植物,如吗啡、奎宁、紫杉醇、青蒿素等。从植物中获得的一类最重要的活性物质是生物碱,含有胺基并呈碱性。动物的毒素一般为生理活性很强的化合物,通过结构改造可发展出很多新药物。从微生物的代谢产物中同样可以获得药物,常见的如美伐他汀和洛伐他汀。 抗疟疾药物青蒿素的发现例子【1】2)内源性生物活性物质 内源性生物活性物质也是先导物的重要来源。我们可通过对体内内源性活性物质的研究,在分子水平上了解它们对人体机制的自动调节过程,“有的放矢”地发现先导化合物,并由此开发针对疾病的治疗药物。比如说,受体的激动剂可以作为新受体激动剂的先导化合物,也能够作为研究受体拮抗剂的先导化合物。酶的天然底物可用于研究竞争性抑制剂的先导化合物。西咪替丁的发现过程【2】氮原子上接上吸电子基团,以此降低体系的碱性 ,保留化合物活性 3)通过药物代谢作用得到先导物通常来说,药物经体内代谢后一般失去或降低活性,但是部分药物经代谢后活性提高或者毒副作用减小。因此,这部分代谢产物可以作为新药物研究的先导化合物。著名的例子就是磺胺类药物的发现。磺胺类成员的结构【3】 4)基于现有药物的副作用发现先导物以现有药物引起的副作用为线索发现先导化合物。药物常常具有很多种类的生理活性,对一些药物的副作用进行深入仔细的研究,也能够获得新治疗药物的线索。例如在抗结核病药物异烟肼的基础上发展起来的异丙烟肼被发现可以提高情绪,而广泛用于抑郁症的治疗方案之中。从异烟肼到异丙烟肼5)偶然发现与随机筛选 早期的药物主要是偶然发现的,其中比较著名的案例就是“抗癌药里的青霉素”顺铂的发现。现代发现药物活性的有效方法是筛选。药物化学家通过整体水平、组织器官水平、细胞水平甚至分子水平的筛选模型从众多的化合物中挑选出有生物活性的作为先导化合物。抗肿瘤药物顺铂的药物化学机制【4,5】 6) 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物在新药的研发过程中,大量先导化合物是通过高通量筛选技术对化合物库进行活性筛选而获得的。面对化合物在结构多样性和数量上的挑战,组合化学技术应运而生。它借助自动化技术和固相合成技术,将一些基本小分子通过化学或生物合成的手段装配成大量结构多样性的化合物分子,使一次合成数百个化合物甚至数万个化合物成为可能,大大提高了筛选效率。化合物库通常是指用于高通量筛选的化合物集合,包括真实的和虚拟的化合物库。研究人员按照一定规则去设计虚拟化合物库,然后进行虚拟筛选,之后再合成少量具有成药前景的化合物样品,并进行生物实验筛选,以提高活性化合物的发现比例。按照用途的不同,化合物库通常可以分为用于先导化合物发现的多样性库(Diverse Library)和用于先导化合物优化的靶向库(Targeted Library)。设计虚拟靶向库的步骤包括:片段库构建、核心骨架确定、组合靶向库构建、结构优化和评价。索拉非尼的发现过程【6】02先导化合物优化原则前文讲述了先导化合物的发现途径。通常情况下,先导化合物不一定具备理想的药学性质,甚至存在生物活性、药代性质、毒副作用等方面的缺陷。因此,在它们发展成为理想的候选药物(Drug Candidate)之前,我们需要对其进行合理的化学修饰,以便提高药效,减少毒副作用,提高成药性,提高化合物的稳定性和生物利用度等,这个过程就是先导化合物的优化(Lead Optimization)。 常见的优化方法如下:生物电子等排原理 生物电子等排体指的是一类化合物或基团,它们拥有近似的分子性质和体积,以及电子分布,并表现出相似的物理特性。例如,N2与CO为等排体,CH3、NH2和OH为等排体。常见的生物电子等排体分为经典和非经典两大类型:经典生物电子等排体一价原子和基团(F, H; -NH2, -OH; -OH, -SH; CL, Br, CF3, CN),二价原子和基团(-CH2-, -O-, -NH-, -S-; -C=O, C=S, C=NH, C=C),环内等排体, 以及芳香环类等排体。非经典生物电子等排体如羟基、羰基、羧基。在优化先导化合物的过程中应用生物电子等排体,新化合物可以生成类似原药药理活性的新化学实体或类似物,产生拮抗作用、毒副作用降低,药物代谢性能改进等效应。前药原理前药(Prodrug)指一些在体外无(或低)生物活性,在体内被代谢释放出活性物质而产生药理作用的药物。常用手段1)醇和胺变成酯和酰胺;2)羰基变成亚胺、缩酮或肟。前药特征1)前药应无活性或者活性低于原药;2)原药与载体一般以共价键链接,但在体内可断裂,从而释放出原药;3)前药在体内释放出原药的速率足够快,以保障原药在靶位有足够的药物浓度。前药设计的目的在于提高药物的选择性和稳定性,延长药物的作用时间,改善药物的吸收和溶解性能,降低药物的毒副作用,以及改善药物的不良口感。前药的原理通常被应用于改善药物的水溶性和脂溶性,提高生物利用度,提高药物的代谢稳定性,改善药物的靶向性等方面。...
药物的分子结构

药物的分子结构

药物设计的物质基础是药物和靶标。在体内,药物小分子通过与特定生物大分子靶标产生相互作用,达到预期的药效。药物的分子结构决定了它的物理化学性质,以及与生物大分子相互作用时表现出来的生物学效应。通过对上市药物和候选药物的结构进行分析、归纳,可以获得药物分子结构的一些共同特征,在设计药物分子时参考这些特征,可以有效提高药物研发的成功率。下文介绍药物分子结构的共同特征。嘿!大家认识上图的结构吗?欢迎在留言区告诉我们。01手性目前,临床使用的药物中50%是手性药物,归因于构成药物靶标的基本单元(氨基酸和核苷酸等)都是手性分子。手性药物含有手性中心,它是一对互为实体与镜像的对映异构体(Enantiomer)。对映异构体的理化性质基本相似,但旋光性上的差异会导致生物活性、代谢途径、代谢产物毒副作用上有时存在很大的差别。因此,药物化学家在制备手性分子的过程中需要考虑旋光性导致的差别。在药物研发领域,以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内容为主的研究是一个重要组成部分。 卡片内容:什么是手性分子?手性分子,是化学中结构上镜像对称又不能完全重合的分子。碳原子在形成有机分子的时候,4个原子或基团可以通过4根共价键形成三维空间结构。当相连的原子或基团都不同时,就会形成两种对称的分子结构。这两种分子物理性质相同,化学性质却可能有很大差异,两者在药力、毒性等方面往往存在差别,有的甚至作用相反。这种情形就像镜子内外的物体那样,看上去互为对应。由于是三维结构,它们不管怎样旋转都不会完全重合,就像左手和右手那样,这两种分子因此具有手性,称为手性分子。它们互为同分异构体,这种异构形式称为手性异构,分为R型和S型。生物分子都有手性,即分子形式的左撇子(左旋)和右撇子(右旋)。法国生物学家巴斯德发现酒石酸晶体的镜像后,手性分子引起了科学家的极大兴趣。然而,手性分子的形成原因却一直让人迷惑不解。2006年6月16日,英国《自然》杂志的一篇文章称,美国研究人员发现,物质的固(体)-液(体)相平衡可能参与了生物分子手性的形成。比如,氨基酸固(体)-液(体)相的平衡,可以由刚开始的小小的不平衡导致严重偏向一种手性形式,即左旋或右旋。而这种现象出现在水溶液中,因而也可以解释生命起源以前的左手性和右手性,即为何左右手性数量相当的分子为何会转变成生物分子偏爱一种手性。而物质世界中有活性作用的分子常常是左旋,如左旋糖苷。手性是生命过程的基本特征,构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。人们使用的药物绝大多数具有手性,被称为手性药物。手性药物和它的对映异构体(简称“对映体”)在药力、毒性等方面往往存在差别,甚至作用相反。20世纪60年代一种称为反应停的药物(一种孕妇使用的镇定剂,已被禁用)上市后导致1.2万名婴儿生理缺陷。后经医学研究发现,反应停药物实际上是两种对映体的混合物,右旋体(R构型)具有镇静作用,而左旋体(S构型)对胚胎具有强烈的致畸作用。该事件引起了人们对手性药物的极大关注。此后数十年,各国对手性药物的上市都提出了严格的要求。手性药物及其对映体的区分,在药物研发中十分重要。02类药性在药物研发早期,药物化学家通过对已知药物的结构和性质特征进行统计分析,归纳总结出一些共性规则用来预判一个化合物能否成为药物。这方面最著名的成果当属1997年辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫·里宾斯基(Christopher Lipinski)提出的筛选类药分子的成药五规则(Lipinski's Rule-of-Five):1、氢键供体数不超过5个;2、氢键受体数不超过10个;3、亲脂性clogP值不超过5;4、分子量在500以下;5、可旋转键数不超过10个【1,2】。符合里宾斯基五规则的化合物会有更好的药代动力学性质,在生物体内代谢过程中也会有更高的生物利用度。在药物研发领域,里宾斯基五规则常被用于对化合物库的初筛,以期摒除不适合成为药物的分子,从而缩小筛选的范围并降低药物研发成本。但值得注意的是,该规则是针对口服药物提出来的,并不适用所有药物。因而,一些药物化学家仿照里宾斯基五规则提出了用于筛选类先导化合物的五规则。 03药物分子的共同结构特征1996年,美国Vertex制药公司的研究人员把药物分子结构类比成“骨架”和“侧链”,他们将一个分子分割为四个单元,即环体系、连接子、侧链和骨架。依据这样的划分,药物化学家就可以在每个单元库之下获得涵盖设计所需的各种化学类型的分子结构库。骨架跃迁方法便是在各种化学类型的分子结构库中,尝试发现具有不同骨架但显示相同或相近药理活性的分子,由此扩大候选活性化合物的数量和多样性。 卡片内容:骨架跃迁及其新进展从生物活性化合物中提取的分子骨架在药物化学中备受关注。骨架跃迁(Scaffold Hopping)策略通过替换分子骨架(核心结构)但保持原有活性的方式有效扩大先导化合物的化学空间。“骨架跃迁”概念源于计算机技术在新药研究中的应用。它旨在寻找与苗头化合物完全不同的核心结构但仍然保持相同或相似生物活性。通常从已知活性的化合物或天然产物出发,通过计算化学方法改变其核心结构,获得活性相似的新颖结构。该策略被广泛用于创新药物设计。制药行业试图通过骨架跃迁策略发现新颖结构化合物,从而跳出保护,并建立有竞争性的专利。如今,骨架跃迁的理念已不限于计算方法,药物化学家在使用传统的类似物设计方法的同时,也会会对先导化合物做骨架设计。此外,除了生物活性,也可以考虑其他分子性质。骨架跃迁的实现方式是在化学知识的基础上修饰或替换核心结构,但是骨架跃迁需要计算框架。从活性化合物提取的骨架可能有着出广泛的结构关系——从化学上非常相似的骨架到与结构无关的骨架。在药物设计中,骨架跃迁的目的在于找到能够具有线性构效关系的替代物【3】。计算骨架跃迁的最新趋势聚焦于以天然产物和活性化合物为起点的片段替代方法。虽然传统的骨架跃迁计算是在完整的化合物结构上进行的,但是目前已经引入了新的搜索工具和描述符,可用于直接比较骨架和识别有潜力的替代物。在这种情况下,使用骨架相似性评估替代分子或药效团相似性比较,是另一种发现先导化合物的有效方法【3】。骨架跃迁的发展目前是停滞不前的。迄今为止,骨架跃迁计算和其他计算方法都没有将药物设计提升到一个新的水平。其中一个重要的原因是,当前使用的计算方法的效能不高,对骨架跃迁的本质的了解比较有限,在实际应用中成功率不高。然而,骨架跃迁属于药物设计的核心方法之一,该领域的任何实质性的发展都将引起高度的兴趣。近年来发展迅猛的深度学习技术,有望促使该领域做出突破性进展。04配体效率配体效率(Ligand Efficiency,LE)是指化合物分子中每个重原子对结合能的贡献,它是优化先导化合物或苗头化合物的一个重要指标,影响化合物的物理化学性质和药代动力学性质【4】。就普通的药物小分子而言,化合物的分子量增加往往能带来生物活性的增加。然而,化合物分子量的超量增加会致使水溶性和渗透性等性质变差,从而导致体内吸收不好。因此,研究者提出了配体效率的概念,旨在量化配体中每个重原子对结合能的贡献,从而表征化合物活性的有效性,减少多余原子的存在必要性(奥卡姆剃刀原理)。现在,这一概念已被扩展为包括亲脂性、分子量、极性表面积、理化性质的组合和官能团等其他特性的贡献。
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基于扩展有限元法的煤层超临界CO2压裂分阶段的数值模拟

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超临界CO2(SC-CO2)压裂作为一种无水压裂开采技术,在采矿行业中受到越来越多的重视。为了模拟SC-CO2压裂全过程,充分理解SC-CO2压裂机理,采用热力学分析方法对SC-CO2压裂过程中CO2的相变进行分析,将SC-CO2压裂全过程分为SC-CO2压裂阶段和CO2相变诱导压裂阶段。基于扩展有限元法,综合分析了SC-CO2压裂阶段的流固耦合模型、CO2相变压裂的TNT当量、爆炸载荷压力-时间历程曲线、CO2相变压裂阶段的数值模型,提出了SC-CO2压裂阶段的数值模拟方法。模拟结果表明,在SC-CO2压裂阶段,煤层中裂缝的萌生和扩展,在CO2相变压裂阶段,裂缝扩展变宽并产生新的裂缝。同时,SC-CO2流体的注入速度对压裂效果有积极影响。SC-CO2流体的注入速率越大,裂缝扩展的长度和宽度越大。该研究对丰富SC-CO2压裂理论具有重要意义。
超临界二氧化碳压裂裂缝扩展规律的数值研究

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与常规压裂液相比,SC-CO2具有无水敏性和有效储存二氧化碳的优点。目前,对SC-CO2压裂裂缝的起裂机理的研究还处于探索阶段。本文对SC-CO2压裂裂缝的起裂机理进行了详细研究,并根据损伤力学建立了流动-应力-损伤耦合的裂缝起裂扩展模型。对影响储层裂缝扩展的岩石物理参数、压裂施工参数、天然裂缝分布等因素开展了一系列数值模拟研究,为SC-CO2压裂施工设计提供参考。研究结果表明:储层渗透率越低,SC-CO2滤失量越少,裂缝总的长度和宽度越大;SC-CO2更容易提高储层的连续性,形成复杂的裂缝网络;SC-CO2黏度越低,裂缝总长度越大,裂缝网络越复杂;随着泵排量的增加,裂缝宽度继续增加,裂缝总长度减小;SC-CO2连通天然裂缝和多孔介质的效果更好,裂缝网络更加复杂。
利用光谱气藏模拟器模拟裂缝干扰的影响

利用光谱气藏模拟器模拟裂缝干扰的影响

俄克拉何马州西部Cana Woodford页岩区块的经济成功主要归功于采用垂直裂缝长水平水平段的油田开发。从油田圈定阶段(分段由单井完成)到油田开发阶段(在先前生产的分段上增加多口新井),由于邻近“填充”井压裂作业的干扰,许多已存在的“母井”产能显著降低。我们假设母井产能的变化是由于裂缝导流能力的变化和/或有效裂缝长度的变化。为了验证我们假设的有效性,我们开发了一种新型的高分辨率光谱气藏模拟器,以确定我们是否可以模拟现场观测到的生产行为。特别是,我们想要一个模拟器,它将不受有限差分格式相关的空间截断误差的影响,并允许我们清楚地检查纳米达西储层基质与高渗透狭窄裂缝之间的相互作用;此外,我们还需要能够随时间改变裂缝渗透率,以模拟假设的裂缝干扰效应。本文详细介绍了光谱模拟器的发展,并证明了由于干扰事件引起的裂缝导流能力和长度的变化可以解释观测到的产能变化。我们定性地比较了模拟器数据和现场观测数据,表明裂缝干扰导致的油井产能变化可以用裂缝半长和裂缝导流能力的变化来解释。
药品研发中如何设置质量标准中的鉴别项目及几点考虑

药品研发中如何设置质量标准中的鉴别项目及几点考虑

药品质量标准中鉴别是用以判定某已知药品的真伪而不是对未知药物进行结构确证,所以鉴别方法应以专属性好、简便易行为宜,尤其能将结构相似的同类药品加以区别为主要考虑因素。如新鱼腥草素钠及制剂标准中仅用化学法和UV法作鉴别,难以与结构类似物鱼腥草素钠及制剂相区分,质量标准不具备应有的专属性,可能给此后的市场监督造成混乱。  常用的鉴别方法包括色谱法、光谱法、化学法和生物学方法等,可根据药品具体特点加以选用。 色谱法(TLC法或HPLC法)利用不同物质在不同色谱条件下,各自色谱行为(比移值或保留时间)的不同,与对照品在相同色谱条件下进行色谱分离,比较其色谱行为的一致性,来鉴别药品的真伪。这类方法的运用使得结构相似化合物、同系物等的区分变得简单易行。HPLC法虽然主要用于定量,但如果运用得当,尤其在含量测定或有关物质项下已采用本法的情况下,利用对照品与供试品保留时间相同的特性作为鉴别依据,不必专门增加实验以提高鉴别的专属性,是非常可取的。值得注意的是色谱系统的稳定性要好,同一物质不同进样时保留时间的重现性必须有保证。这就要求流动相与固定相相匹配,C18链在水相环境中不易保持伸展状态,故在C18柱的反相色谱系统中,流动相有机溶剂比例通常不应低于5%,否则C18链的随机卷曲将造成色谱系统不稳定导致组份保留值波动,不利于此种鉴别。即便如此,在实际操作中有时依然能遇到同一物质在完全相同的色谱系统中保留时间不一致的情况,尤其梯度洗脱时此种现象更为常见。药典中对保留时间的一致性未予具体规定,此时,操作中可增加供试品溶液与对照品溶液等量混合,进样后出现单一色谱峰作为鉴别依据,可以弥补该法之不足,此操作可列入质量标准。在含量和有关物质未采用HPLC法的情况下,一般不单独采用本法作鉴别。    TLC法除色谱行为外,还可将斑点颜色作为鉴别依据,可由两个因素把握供试品与对照品的同一性,而且简便易行,堪称一个很好的鉴别方法。但由于薄层板质量、边缘效应等因素的影响,实际操作中有时也会遇到同一物质在同一块薄层板上的Rf值不一的情况,可比照HPLC的情况,操作中增加供试品溶液与对照品溶液等量混合,点样后出现单一斑点作为鉴别依据,此点在2005年版药典中已有体现。也有人提议明确Rf值偏差不超过5%,作为鉴别要求,但其可行性有待考察。单独使用TLC鉴别时,要有色谱系统适应性试验内容,如要求几种结构相似化合物的混合溶液色谱展开后应显示相应的几个斑点或最难分离物质对能够分开的情况下,供试品溶液与对照品溶液主斑点的颜色与位置应一致。  在中国药典中,对TLC鉴别法在斑点的颜色与位置明确规定的基础上对斑点大小也做出明确要求:供试品与同浓度对照品溶液颜色与位置应一致,斑点大小应大致相同;或供试品与对照品等体积混合,应显示单一,斑点紧密;或供试品溶液的主斑点与上述混合溶液的主斑点的颜色与位置一致,大小相似;或选用与供试品化学结构相似药物对照品,两者的比移植应不同(例如芬布芬与酮洛芬,地塞米松磷酸钠与泼尼松龙磷酸钠,醋酸氢化可的松与醋酸可的松,泼尼松龙与氢化可的松,甲睾酮与睾酮,左旋多巴与酪氨酸);或上述两种溶液等体积混合,应显示两个清晰分离的斑点。光谱法中IR法因可反映较多的结构信息,在组份单一、结构明确的原料药鉴别中作为首选, 药物存在多晶型现象又无可重复转晶方法时一般不采用此法,但如果药物存在多晶型现象,且需鉴别其有效晶型,IR图谱可以反映其有效晶型特点时,本法又是一种有效而简便易行的鉴别方法。制剂中则因辅料影响、提取过程可能导致晶型变化而一般不采用IR法,而采用所受影响因素较少的UV法。    常用的UV鉴别方法有:测定最大吸收波长,或同时测定最小吸收波长;规定一定浓度的供试液在特定吸收波长(最大吸收或最小吸收)处的吸收度;经化学处理后,测定其反应产物的吸收光谱特征;规定几个特定吸收波长及其吸收度比值(峰-峰、峰-谷、谷-谷);规定几个特定吸收波长及其吸收系数。因末端吸收所受影响因素较多,UV法鉴别时,一般不宜用220nm以下波长的吸收特性作鉴别;因反映的结构信息少,一般也尽量不用单一吸收峰作鉴别依据;为提高专属性,可将上述几个方法结合起来使用。化学鉴别法一般是特定官能团或特定结构化合物的特性反应,与其它鉴别方法结合使用,可以使得鉴别的专属性更加突出。化学鉴别法具有专属性较强、反应迅速、现象明显的特点才有使用价值。包括在适当条件下产生颜色、荧光,发生沉淀反应或产生气体等现象。  1.呈色反应:即向供试品溶液中加入适当试剂,在一定条件下发生化学反应,生成易于观测的有色产物。常见的反应类型有:  ●茚三酮呈色反应多为含脂肪氨基结构的药物;  ●异羟肟酸铁反应多为含芳酸及其酯类和酰胺类结构的药物;  ●三氯化铁呈色反应多为含酚羟基或水解后产生酚羟基的药物;  ●重氮化偶合呈色反应多为芳伯氨基或能产生芳伯氨基结构的药物;  ●氧化还原呈色反应或其它颜色反应。  2.沉淀反应:供试品溶液中加入适当试剂,在一定条件下发生化学反应,生成不同颜色的沉淀物,有的具有特殊的沉淀形状。常见的反应类型有:  ●与硫氰化铬胺(雷氏盐)的沉淀反应多为生物碱及其盐类药物和具有芳香环的有机碱及其盐类药物。  ●与重金属离子的沉淀反应在一定条件下,药物和重金属离子反应,生成沉淀物。    其它沉淀反应。  3.气体生成反应:供试品溶液中加入适当试剂,在一定条件下发生化学反应,生成气体。常见的反应类型有:  ●产生氨气,利用其特殊的气味鉴别多为胺(铵)类药物、酰胺类药物经强碱处理后,加热,产生氨气;  ●产生硫化氢气体,利用其特殊的气味鉴别多为化学结构中含硫的药物,经强碱处理后,加热,产生硫化氢气体;另外,含碘有机药物,直火加热后,可产生紫色碘蒸汽;含醋酸酯和乙酰胺类药物,经硫酸水解后可产生醋酸乙酯的香味。    4.荧光鉴别:常见的荧光发射形式有以下类型:药物本身在可见光下发射荧光;药物溶液加硫酸呈酸性后,在可见光下发射荧光;药物和溴反应后,在可见光下发射荧光;药物和间苯二酚反应后以及经其它反应后,发射荧光。  5.测定生成物的熔点:因操作烦琐、费时,现已较少应用。总结  质量标准的鉴别项目一般选用不同原理的方法相结合以起到互补作用,同类试验原理(如UV与IR法、HPLC与TLC法)或相同官能团的化学鉴别法尽量不同时出现在同一标准中。一般情况下,对于制剂来讲,合适的色谱法是专属性较好的方法,对于组份单一、结构明确的化学原料药讲,IR法特别适合于其它方法不易区分的同类药物。光谱法(或化学法)+色谱法+盐基或酸根鉴别是一种理想的组合方式,不能说明其特性时,可增加其它方法,条目不宜过多,足以区别真伪即可。
新规下如何做好药物分析方法转移工作

新规下如何做好药物分析方法转移工作

分析方法转移(analytical method transfer),是一个文件记录和实验确认的过 程,目的是证明一个实验室(方法接收实验室)在采用另一实验室(方法建立实 验室)建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时,该实验室有能力成功地操 作该方法,检测结果与方法建立实验室检测结果一致。分析方法转移是保证不同 实验室之间获得一致、可靠和准确检测结果的一个重要环节,同时也是对实验室 检测能力的一个重要评估。 1、转移类型     分析方法转移可通过多种途径实现。最常用的方法是比对相同批次均一样品 或比对专门制备用于测试的样品的检测结果。其他方法包括:实验室间共同验证、接收方对分析方法进行完全或部分验证和合理的转移豁免。分析方法转移实验、转移范围和执行策略制订要依据接收方经验和知识、样品复杂性和特殊性、分析 过程的风险评估。1.1  比对试验     比对试验是分析方法转移时最常用的方法,需要接收方和转移方共同对预先确定数量的同一批次样品进行分析。也可以采用其它方法,如:在样品中加入某 个杂质的回收率实验,接收方能够达到预先制定的可接受标准。分析时要依据已 被批准的转移方案,此方案包括明确列出的细节、使用的样品、预先制定的验收 标准和可允许的偏差。检测结果符合预先制订的可接受标准是确保接收方有资格 运行该方法的必要条件。1.2 两个或多个实验室间共同验证     执行分析方法验证的实验室要具备实施该分析方法的资格。转移方可与接收方一起进行实验室间的共同验证工作,包括接收方可作为转移方分析方法验证团 队的一部分,从而获得重现性评价数据。共同验证要按照预先批准的转移或验证 方案进行,方案中需说明具体方法、所使用样品和预定的可接受标准。通则 9101 《分析方法验证指导原则》对分析方法验证指标选择提供了指导意见。1.3 再验证     分析方法转移的可接受方法还包括再验证或部分验证。再验证时应对通则9101《分析方法验证指导原则》中收载的可能在转移中受到影响的验证指标进行 说明。1.4  转移豁免      在某些特定的情况下,常规的分析方法转移可豁免。此时接收方使用转移方 分析方法,不需要比对实验室间数据。转移豁免的情况如下:     (1)新的待测定样品的组成与已有样品的组成类似,和/或活性组分的浓度 与已有样品的浓度类似,并且接收方有使用该分析方法的经验。     (2)被转移的分析方法收载在药典中,并无改变,此时应采用分析方法确 认(见通则《分析方法确认指导原则》)。     (3)被转移的分析方法与已使用方法相同或相似。     (4)转移方负责方法开发、验证或日常分析的人员调转到接收方。 ...
【干货】仿制药杂质分析方法的几点注意事项

【干货】仿制药杂质分析方法的几点注意事项

在仿制药杂质谱的对比研究中,需关注该产品是否在ICH成员国药典收载,收载的检测方法与申报方法有无明显差异,是否进行了方法比较研究。如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异,应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究,在此基础上优选专属性好、灵敏度高,能够充分检出相关杂质的检测方法。需要注意的是:在杂质一致性的研究求证中,分析手段不能等同于日常检测,分离技术(如HPLC法)应与质谱分析(或二极管阵列检测)相结合或使用分析标识物(如杂质对照品),以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。2如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质,需要进行充分的方法耐用性的验证,并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件,以保证检测方法具有足够的重现性,仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。3关于杂质分析的定量方式,通常有以下几种: 杂质对照品法,即外标法。用于对已知杂质的控制,如采用该法,则应注意对该对照品进行定性和定量研究,需对含量进行准确标定,并提供相关研究信息。 加校正因子的主成分自身对照法,即以主成分作对照的内标法。校正因子可在检测时测定,但需提供杂质对照品,也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准,供以后常规检验使用,无需长期提供杂质对照品,但也仅适于已知杂质的控制。 不加校正因子的主成分自身对照法。实质上也是以主成分作对照的内标法,但其前提是假定杂质与主成分的响应因子相同,适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质,在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下,此法不致发生太大误差。需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题,由于主药本身含量也会降低,因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂质的测定结果的不确定性,尤其对于稳定差的药物,主药降解显著,计算公式的分子分母都是变量,对杂质计算结果以及对杂质变化的评估会产生更大误差。 峰面积归一法。简便快捷,但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素,可产生较大的误差。为确保杂质测定结果的准确可靠,一般情况下,校正因子在0.9~1.1时可不予校正,直接采用不加校正因子的自身对照法定量;超出该范围,如采用主成分自身对照法的定量方式,须用校正因子进行校正,即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性;如校正因子在0.2~5.0范围以外时,表明杂质与主成分的UV吸收相差过大,校正因子的作用会受到显著影响,此时应改变检测波长等检测条件,使校正因子位于上述范围内,或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质(如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质),重新确立校正因子;如校正因子仍无法调节至适当范围,需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。校正因子的应用同吸收系数的使用类似,需要具备一定的前提条件,比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要注意的是,杂质的保留时间差别较大时,峰形及峰面积会有较大差别,对校正因子的校准作用也会产生明显影响,因此色谱峰的保留时间要相对恒定,质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。对于特定杂质的控制,校正因子的研究和测定非常必要。评估杂质定量是否需要采用校正因子校正,校正因子能否起到有效的校准作用,首先要测定出校正因子,按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正,并提供相应的对比研究资料。这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据,作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的支持与依据。
节理岩体中P波传播的组合有限元-离散元法数值研究

节理岩体中P波传播的组合有限元-离散元法数值研究

本文将组合有限元-离散元法(FDEM)应用于节理岩体中的应力波传播问题。首先简要介绍了FDEM的基本理论,并对FDEM中常用的结构面表征方法进行了综合分析。然后,在粘性边界条件(VBC)的基础上,加入粘-弹性边界条件(VSBC),以吸收人工边界处的反射波,恢复残余位移,使之符合实际工程。此外,对VBC和VSBC的适用范围进行了验证,表明改进FDEM中的VBC和VSBC不仅能很好地应用于连续介质范围,而且能很好地应用于新裂缝形成的情况。最后,通过求解几个经典模型,验证了FDEM方法在不同节理中的应力波传播规律。结果表明:FDEM的计算结果与基于位移不连续性模型的解析解和通用离散元程序(UDEC)的数值解吻合较好,说明改进的FDEM能较好地模拟节理岩体中应力波的传播规律。
组合有限元-离散元法(FDEM)中人工边界问题的研究

组合有限元-离散元法(FDEM)中人工边界问题的研究

组合有限元-离散元法(FDEM)是一种先进的有限元-离散元耦合方法,能很好地模拟材料的大变形和断裂过程。FDEM中的显式求解方法天然地适合于求解动力学问题,而动力学分析的关键是建立可以模拟无限域运动的人工边界条件。目前,原FDEM中只有粘性边界条件,但这仅适用于求解内源波问题(如,爆破、机械振动),并且不存在用于解决外源波问题的人工边界条件(例如,地震)。因此,本研究发展了三种人工边界条件,以增强FDEM进行动力响应分析的能力。首先,简要介绍了FDEM的基本原理和现有的粘性边界条件。然后,依次引入三个新增的边界条件:(1)粘-弹性边界条件,它能吸收边界上的应力波能量,恢复残余位移,使之符合工程实际;(2)自由场边界条件,通过与自由场运动耦合来吸收模型侧边界处的散射波,并介绍了网格匹配和耦合计算的算法;(3)静动力统一边界条件,可以将拟静力分析下的固定边界精确地转化为动力分析下的无反射边界条件。最后,通过建立几个经典模型验证了新增边界条件的可行性。与振动台试验结果的对比表明,改进的FDEM方法可以用于实际地震作用下的地震反应分析。