极客学术

难溶性药物“泛滥成灾”，加大了创新药物开发的难度，也严重的限制了新药项目推进的速度，如何对症下药，提高难溶性药物的溶解度，进而提高其在人体的暴露量，并达到一定的生物利用度，这或许正是制剂研发人员正遭遇或者即将面临的问题。正所谓：欲戴王冠，必承其重。难溶性药物可能带来的一系列问题：▨ Poor Bioavailability▨ Inability to optimize lead compound selection based on efficacyand safety▨ Fed/fasted variation in bioavailability▨ Lack of dose-response proportionality▨ Suboptimal dosing▨ Use of harsh excipients, i.e., excessive use of cosolvents andother excipients▨ Use...

在前三期内容中，我们提到药物设计的对象是有机小分子和生物大分子。这些分子都是由遵循量子力学原理的原子和电子等微观粒子构成的。考虑到量子力学通常从电子层面解决问题，且能处理的体系较小，人们将宏观体系的牛顿力学引入微观体系，发展出以原子为最小粒子的分子力学和分子动力学，更好地处理药物设计过程中较大的分子体系。掌握量子力学和分子力学的基础知识，可以帮助我们深入理解药物和靶标相互作用的细节。01分子模拟随着量子力学、分子力学、分子动力学这些理论计算方法的发展，我们已经能够依据分子图形学原理，通过在计算机上计算分子的物理、化学性质模拟药物和靶标的静态结构与动态行为，对药物实验进行预测和解释。这种可视化的分子模拟技术在近些年来发展迅速，已经成为药物分子设计中的基本工具。图1. 用于分离三卤甲烷的石墨烯膜模拟系统【1】 常见名称及分子文件格式在分子模拟中，有一些常用的基本单位和名称需要熟悉：1）长度单位：埃米（Ångstrom、ANG、Å）和纳米（nm），它们的关系是 1 Å = 0.1 nm = 10-10 m。化学键键长一般在埃米级别，而分子大小一般在纳米级别。 2）时间单位：微秒（μs）、纳秒（ns）、皮秒（ps）、飞秒（fs）。1 μs = 103 ns = 106 ps = 109 fs = 10-6 s。蛋白质折叠运动一般在微秒级别，而分子动力学模拟的步长一般在飞秒级别。3）数据量级：比特（bit）。1B（byte）= 8 bit，1 TiB = 1024 GiB = 10242 MiB    ...

01分子动力学分子动力学是利用牛顿经典力学来模拟分子体系的运动的方法。在由分子体系不同状态构成的系综中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以此为基础计算体系的热力学量和其他宏观性质，研究体系性质随时间变化的规律。通过对研究体系的动态模拟，我们能够在分子水平上理解生物大分子的运动与生物功能、蛋白-小分子之间相互作用机理、纳米材料分子的自组装过程。分子动力学模拟是理论计算和实验方法的有力补充，广泛应用于物理、化学、材料科学和生物医药等领域。 常用方法和实际应用常用方法：分子动力学模拟主要考虑三种系综情况，如下所述：1）NVE系综，指系统的摩尔分子数（N）、体积（V）和能量（E）保持恒定，体系与外界没有能量交换，只是系统内部势能和动能的交换。2）NVT系综，指摩尔分子数（N）、体积（V）和温度（T）保持不变，体系与外界有能量交换，因此需要采取一定的方法保持温度恒定。3）NPT系综，指摩尔分子数（N）、压强（P）和温度（T）保持恒定，系统除了需要控制温度恒定外，还需要控制压强恒定。系综（ensemble）：在一定的宏观条件下，大量性质和结构完全相同的、处于各种运动状态的、各自独立的系统的集合。全称为统计系综。实际应用：1）研究配体-受体复合物体系的相互作用机制，例如相互作用模式、诱导契合效应、蛋白骨架运动；2）预测活性小分子的结合自由能（从而预测Ki、IC50），阐明机理或指导结构改造；3）优化蛋白结构，如对同源模建得到的结构进行结构优化。随着分子动力学方法的发展，由此衍生出的诸如膜蛋白分子动力学，拉伸分子动力学（SMD），副本交换分子动力学（REMD），靶向分子动力学（***），微动弹性带（NEB）计算等高级方法也被广泛应用于计算生物学领域。殷赋云计算平台【分子动力学】计算方案1登录殷赋云计算平台2进入菜单栏，选择【计算方案】→【大方案】3选择【分子动力学】大方案 02结合自由能计算在实际研究中，基于结构的药物设计往往需要对药物分子的活性进行评价。许多药物和其它生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用表现出来的，所以受体和配体之间的结合自由能（Binding Afinity）评价是基于结构的计算机辅助药物设计（CADD）的核心问题。精确的自由能预测方法能够大大提高药物设计的效率。在过去的20年中，随着受体和配体相互作用的理论研究以及CADD方法的快速发展，自由能预测方法的研究受到了越来越多的关注。 结合自由能的计算方法主要有以下三类：1）自由能微扰（Free Energy Perturbation，FEP）和热力学积分（Thermodynamic Integration，TI）方法FEP的基本思想是从一个已知体系出发，通过一系列微小的变化变到另一个体系，在每一个变化步骤做分子动力学模拟，再把每一步的体系势能代入相应的公式，就可以得到两步之间的自由能变化，把所有的自由能变化加起来，就得到两个体系之间的自由能变化。TI的计算步骤和FEP方法相似，其不同点在于自由能差的定义。这类方法的优势在于理论严格，计算结果也较为精确，较为经典。缺陷是数据采集时间很长，且对计算体系有严格的限制，只能适合较为简单的情况，因此在药物设计中还没有达到实用化的阶段。2）基于经验方程的计算方法这类方法把结合自由能分解为不同的相互作用能量项，通过一组训练集并利用统计方法得到自由能计算的经验公式。它们的优势在于取样简单，计算量小，在药物设计中应用较多。但这类方法得到的经验公式很依赖于训练集的选择，对不同的体系具有不同的预测能力。除此之外，这类方法不能很好的考虑体系的柔性以及溶剂效应，因此它一般只能对一些体系进行有限的预测能力，通常作为初筛的手段。3）自由能预测方法这类方法基于分子动力学采样，主要包括LIE方法和MM/PBSA方法。LIE的理论基础来源于非平衡态统计物理学中的线性响应近似（Linear Response Approximation）理论，把自由能分解为极性和非极性的贡献。它应该是介于前两类方法之间的一类方法，与 FEP比较，LIE的优势在于仅仅需要对体系的始态和终态做动力学采样，因此计算量大大减少。与经验方程方法比较，LIE用分子动力学和蒙特卡罗模拟考虑了体系的柔性，在正确预测复合物结构的基础上对体系的构象空间进行采样。除此之外，它还通过采用在溶剂环境以及蛋白环境两次分子动力学采样，考察了去溶剂化效应对结合自由能的影响。MM/PBSA与FEP和TI方法比较，它的优势在于计算量小，可以用来计算一个配体和一个受体结合过程的结合自由能，对不同的体系具有比较好的普适性，但精度欠佳。 03客户案例殷赋云分子动力学案例1领域：心血管遗传医学单位：广东省某三甲医院方案：殷赋云分子动力学方案作者在两个患有II型心房间隔缺损（ASD II）的毫不相关的汉族家庭中发现了一个全新的MYH6杂合子变异p.E526K。作者采用C2C12细胞瞬时转染实验，证实了这个变异会显著损害肌原纤维组织，但不降低ATP酶活性。这一结果表明，该突变在家族性ASD II中扮演着重要角色。为深入了解其分子机制，作者建立了MYH6蛋白野生型和突变型结构模型，采用殷赋云平台的分子动力学方案进行模拟分析。结果表明，526位突变直接导致了肌动蛋白界面II区的α螺旋之间的氢键减少、空腔体积增大，促进了肌动蛋白结合区Arg665残基侧链的暴露。这一结构变化最终对肌球蛋白马达头与肌动蛋白的相互作用产生负面影响。https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.119.002732 殷赋云分子动力学案例2领域：生物科学单位：北京市某高校科研机构方案：殷赋云分子动力学方案作者在甘氨酸切割系统（Glycine Cleavage System, GCS）中发现穿梭蛋白H上的硫辛酸摆臂在不同蛋白之间进行分子穿梭时起着重要的保护和释放功能。为了深入了解其分子机制，作者采用殷赋云平台的分子动力学方案模拟了 GCS 中蛋白 T 诱导穿梭蛋白 H 发生的构象变化，并且确定了含有氨基甲基部分的硫辛酸摆臂在释放过程中的关键步骤和氨基酸残基。结果表明，硫辛酸臂从蛋白H保护腔释放过程中的4个主要步骤表现出明显不同的能垒和时间跨度差异。这一发现对研究GCS关键反应步骤中的重要分子细节非常重要，并为后期研究酶复合物在代谢过程中的功能机制提供了分时步骤依据。

现代药物的发现是一个数据驱动的过程，其中每一个阶段几乎都需要大量数据来辅助决策。药物设计者借助科学思维，使用信息技术对数据进行处理，以揭示药物、靶标和疾病相互之间的关联，形成系统化的药物信息。因为这些数据涉及到类似靶标序列、三维结构、生物活性和药代动力学性质等信息，所以药物信息可以说是化学信息和生物信息的总和。一般而言，化学信息处理的对象是小分子，而生物学信息处理的对象为基因和蛋白质等大分子。两者相互依存、相互影响。01化学信息处理化学信息学是一门新兴的、多学科交叉的边缘学科，它运用数学、统计学与计算机程序设计的方法，对化学信息进行分析和管理。下面我们对化学分子结构表达、分子结构的数学描述、分子相似性分析、预测模型构建以及虚拟化合物库设计展开介绍。 化学信息学在药物设计中的应用1）化学分子结构表达化学分子由原子和化学键组合而成，它们之间通过化学反应进行转换。因此化学信息包括文本、数据、图形结构及其性质和反应的相关信息。通常，我们从多个层面对化学小分子进行表达，其中包括一维线性表达、二维和三维结构式表达。一维线性结构在面对大量化合物结构进行快速储存、读取和操作时，具有较大优势。常见的线性符号表示法有SMILES、SLN和ROSDAL等几种。二维矩阵表达主要针对ChemDraw、ChemSketch、JME Editor等分子编辑软件生成的以图形模式存在的分子结构式，利用矩阵运算对化合物结构进行灵活处理。2）分子结构的数学描述分子结构可以借助分子结构表达式存储到计算机上，而分子信息处理则需要通过分子结构的数学描述去实现。分子描述符是指分子在某一方面性质的度量，既可以是分子的物理化学性质，也可以是根据分子结构通过各种算法推导出来的数值指标。 3）分子相似性计算在化学信息中，分子相似性是非常重要的概念。“结构相似的分子一般具有相似的理化性质或生物活性”是药物化学中的共识。一般来说，先导化合物的发现阶段，更注重分子的多样性；而先导化合物的优化阶段，则更多考虑化合物的相似性。相似性分析可以简化为三步：首先，将分子用适当的方法进行描述；其次，选择合适的相似性测量方法，以便定量测定一堆分子之间的相似性；最后，采用算法进行相似性计算。根据分子相似性原理，我们可以在数据库中搜索与目标分子具有一定相似性的分子，由此演变的相似性搜索是现在许多虚拟筛选技术的理论基础。4）虚拟化合物库设计 化合物库通常是指用于高通量筛选的化合物集合，包括真实的和虚拟的化合物库。研究人员按照一定规则去设计虚拟化合物库，然后进行虚拟筛选，之后再合成少量具有成药前景的化合物样品，并进行生物实验筛选，以提高活性化合物的发现比例。按照用途的不同，化合物库通常可以分为用于先导化合物发现的多样性库（diverse library）和用于先导化合物优化的靶向库（targeted library）。设计虚拟靶向库的步骤包括：片段库构建、核心骨架确定、组合靶向库构建、结构优化和评价。02生物信息处理在药物设计中，我们借助生物信息学的知识系统，利用基因组中编码区的信息进行蛋白质的结构预测和功能预测，并将此类信息与生物体和生命过程的生理生化信息相结合，阐明其分子机理，进而对蛋白质和核酸进行分子设计、药物设计。 从这里可以获得生物大分子序列、结构、功能等相关数据：1）UniProt（http://www.uniprot.org/）；2）Protein Data Bank（http://www.rcsb.org/）（PDB库中存在同一蛋白具有不同分辨率的结构，或者同一蛋白质与不同配体结合形成复合物结构等情况，需注意）；3）KEGG（http://www.kegg.jp/kegg/）。以上数据库详见第五篇文章《跟我学药物设计 | 药物和靶标的相互作用》。生物信息学在药物设计中的应用序列分析 序列分析包括从基因组序列中获取信息的核酸序列分析和蛋白质序列分析。药物设计中，最常见的是蛋白质序列分析。它主要有两类：单个蛋白质序列分析和多个蛋白质序列分析。其中，后者常用于研究由共同祖先进化而来的序列。蛋白质结构预测研究蛋白质的目的在于了解蛋白质的作用，它是如何行使生物学功能的，以及它与其他分子之间的相互作用。虽然蛋白质由氨基酸的线性序列组成，但是它只有折叠成特定的空间构象才能具有相应的活性和生物学功能。通过对蛋白质的结构分析，确认功能单位或者结构域，可以为遗传相关的基因工程技术提供目标，为设计新的蛋白质或改造已有蛋白质提供可靠的依据，同时为药物分子提供合理的靶点结构。迄今已知的蛋白质序列数目庞大，但实测结构少得可怜。为了解决结构数量与序列数量之间的巨大差距，我们通过理论计算方法，从氨基酸序列出发，进行蛋白质一级、二级和三级结构的预测。相关知识见《跟我学药物设计 | 靶标的主要类型与结构特征》。同源模建同源建模在药物的发现过程中被广泛用来预测靶标蛋白质的三维结构。基本流程包括：数据库搜索与模板选择、二重或多重序列比对、保守区主链骨架构建、模型优化以及结构合理性评估。蛋白质序列比对和结构预测在药物研发过程中具有十分广泛的应用，它可以帮助研究者进行基于结构的药物设计，或者采用分子动力学模拟方法了解蛋白质的动态结构特征。从头预测从头预测法主要采用理论计算（如分子力学、分子动力学计算）方法，根据物理化学的基本原理，不依赖已知结构的同源相似物信息，直接从理论上预测一个序列对应的蛋白质三维空间结构。对于没有同源模板或者同源性过低的序列，无法采用同源模建方法进行蛋白质结构预测。此时，可采用从头预测的方法，其主要思想是基于能量计算，寻找能量最低点时的折叠模式。这种方法计算量巨大，一般可以预测的蛋白氨基酸数目较小。近些年来，利用人工智能、数据科学和生物信息学，蛋白质结构预测领域有了突破性进展。2021年7月开源的AlphaFold2对于大部分蛋白质结构具有高度准确的预测精度，可媲美实验方法【1】。 常用的蛋白质结构预测工具1）I-TASSER一款可以在线使用的蛋白预测工具。其原理是先进行多模板搜索，然后基于多模板分别建模，最后进行结果整合。没有模板的部分则采用从头预测的方法来填补。I-TASSER可以预测最多1500个氨基酸的蛋白质分子，精度很高。 2）AlphaFoldGoogle旗下DeepMind开发的一款人工智能程序，它使用深度学习算法通过蛋白质序列来预测蛋白质结构。近期开源的Alphafold2对大部分蛋白结构的预测精度就达到了空前的准确度，“不仅与实验方法不相上下，还远超解析新蛋白质结构的其他方法”，多数预测模型与实验测得的蛋白质结构模型高度一致。 3）RoseTTAFold一款人工智能软件系统，受AlphaFold2设计思路的启发，RoseTTAFold利用神经网络技术综合一维、二维、三维以及交互信息，推断出更为准确合理的折叠方式，同时还能预测蛋白质复合体的结构。RoseTTAFold对蛋白质结构的预测精度已与AlphaFold2不相上下，而它对硬件设备的要求较低，仅需一块RTX2080显卡，便可以在10分钟内计算得到400个氨基酸残基以内的蛋白质结构。 03信息计算新技术随着互联网时代信息与数据的爆发式增长，科学、工程和商业计算领域海量数据的处理对计算能力的需求激增。为了解决这些问题，集群计算、网格计算、云计算涌现于世。常用的信息计算技术集群计算集群计算关注的是计算资源，它将一组相互独立的、通过高速网络互联的计算机软件或硬件连接起来高度紧密地协作完成计算工作，即将互联网中的PC机或工作站连接起来，提供廉价的高性能计算资源。高性能计算集群综合了多台计算机或节点的计算能力，提供了一种经济高效的替代超级计算机的解决方案。集群中的每个用户可以使用不同的编程工具，开发、调试、测试、描述、运行和监看自己的分布式程序。目前，使用集群系统进行的并行计算已在学术界和工业界广泛运用。网格计算网格计算关注的是一个集成的计算资源环境。它通过特定的网格软件，将一个庞大的项目分解为无数个相互独立的子任务，然后交由各个计算节点进行计算。在这种系统中，即使某个节点数据出现问题或者突然崩塌，其所承担的计算任务也能够被调度给其他节点继续完成，从而保障整个项目的进程。借助这个模式，普通用户可以获得一种随处可得且可靠、标准且经济的超强的高端计算能力。目前，网格计算广泛的应用于解决各种重大科学应用问题的科学领域。云计算云计算是一种基于互联网、定位于服务的超级计算模式。云计算通过虚拟化的关键技术，将各种计算和存储资源进行充分整合和高效利用，构成了典型的数据密集型计算模式。云计算主要提供底层资源，面向大众用户服务，计算支持Web，通用性更强。云计算在医药行业中的应用已成为一种趋势。殷赋云计算平台是建立在云计算基础上，整合高性能计算集群，专为国内科研院所打造的专业计算平台。该平台将高深的理论计算和分子模拟技术标准化、智能化和精简化，让用户能够快速掌握这一科研利器，提升工作质量和效率。

作为药物化学家，我们的目标是寻找具有高效、低毒的新化学实体药。二十世纪早期，这个过程通常依赖药物化学家的个人经验，通过发现先导化合物，而后对其进行优化来实现。先导化合物（Lead Compound）是一种具有药理学或生物学活性的化合物，可被用于开发新药，其化学结构可被进一步优化，以提高药力、选择性，改善药物动力学性质。01先导化合物的发现途径药物化学家通过各种方法获得的具有特定生物活性和独特结构的化合物被称为先导化合物（Lead Compound）。先导化合物可用于进一步的结构改造与修饰，开发受专利保护的新药品种。先导化合物的发现有如下几个途径： 先导化合物的传统发现途径1）天然化合物的发现途径自然界是潜在的先导化合物的丰富来源。这些来源主要有：植物群、动物群、微生物、海洋生物、人体化学物质。它们一般具备如下特点：新颖的结构类型，独特的药理活性，资源有限及地域性差异，有效成分含量很低，大多数结构复杂，作用强度不同等特点。综合来看，植物中含有大量结构多变的生物活性物质，很多现代药物来源于植物，如吗啡、奎宁、紫杉醇、青蒿素等。从植物中获得的一类最重要的活性物质是生物碱，含有胺基并呈碱性。动物的毒素一般为生理活性很强的化合物，通过结构改造可发展出很多新药物。从微生物的代谢产物中同样可以获得药物，常见的如美伐他汀和洛伐他汀。 抗疟疾药物青蒿素的发现例子【1】2）内源性生物活性物质 内源性生物活性物质也是先导物的重要来源。我们可通过对体内内源性活性物质的研究，在分子水平上了解它们对人体机制的自动调节过程，“有的放矢”地发现先导化合物，并由此开发针对疾病的治疗药物。比如说，受体的激动剂可以作为新受体激动剂的先导化合物，也能够作为研究受体拮抗剂的先导化合物。酶的天然底物可用于研究竞争性抑制剂的先导化合物。西咪替丁的发现过程【2】氮原子上接上吸电子基团，以此降低体系的碱性 ，保留化合物活性 3）通过药物代谢作用得到先导物通常来说，药物经体内代谢后一般失去或降低活性，但是部分药物经代谢后活性提高或者毒副作用减小。因此，这部分代谢产物可以作为新药物研究的先导化合物。著名的例子就是磺胺类药物的发现。磺胺类成员的结构【3】 4）基于现有药物的副作用发现先导物以现有药物引起的副作用为线索发现先导化合物。药物常常具有很多种类的生理活性，对一些药物的副作用进行深入仔细的研究，也能够获得新治疗药物的线索。例如在抗结核病药物异烟肼的基础上发展起来的异丙烟肼被发现可以提高情绪，而广泛用于抑郁症的治疗方案之中。从异烟肼到异丙烟肼5）偶然发现与随机筛选 早期的药物主要是偶然发现的，其中比较著名的案例就是“抗癌药里的青霉素”顺铂的发现。现代发现药物活性的有效方法是筛选。药物化学家通过整体水平、组织器官水平、细胞水平甚至分子水平的筛选模型从众多的化合物中挑选出有生物活性的作为先导化合物。抗肿瘤药物顺铂的药物化学机制【4,5】 6) 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物在新药的研发过程中，大量先导化合物是通过高通量筛选技术对化合物库进行活性筛选而获得的。面对化合物在结构多样性和数量上的挑战，组合化学技术应运而生。它借助自动化技术和固相合成技术，将一些基本小分子通过化学或生物合成的手段装配成大量结构多样性的化合物分子，使一次合成数百个化合物甚至数万个化合物成为可能，大大提高了筛选效率。化合物库通常是指用于高通量筛选的化合物集合，包括真实的和虚拟的化合物库。研究人员按照一定规则去设计虚拟化合物库，然后进行虚拟筛选，之后再合成少量具有成药前景的化合物样品，并进行生物实验筛选，以提高活性化合物的发现比例。按照用途的不同，化合物库通常可以分为用于先导化合物发现的多样性库（Diverse Library）和用于先导化合物优化的靶向库（Targeted Library）。设计虚拟靶向库的步骤包括：片段库构建、核心骨架确定、组合靶向库构建、结构优化和评价。索拉非尼的发现过程【6】02先导化合物优化原则前文讲述了先导化合物的发现途径。通常情况下，先导化合物不一定具备理想的药学性质，甚至存在生物活性、药代性质、毒副作用等方面的缺陷。因此，在它们发展成为理想的候选药物（Drug Candidate）之前，我们需要对其进行合理的化学修饰，以便提高药效，减少毒副作用，提高成药性，提高化合物的稳定性和生物利用度等，这个过程就是先导化合物的优化（Lead Optimization）。 常见的优化方法如下：生物电子等排原理 生物电子等排体指的是一类化合物或基团，它们拥有近似的分子性质和体积，以及电子分布，并表现出相似的物理特性。例如，N2与CO为等排体，CH3、NH2和OH为等排体。常见的生物电子等排体分为经典和非经典两大类型：经典生物电子等排体一价原子和基团（F, H; -NH2, -OH; -OH, -SH; CL, Br, CF3, CN），二价原子和基团（-CH2-, -O-, -NH-, -S-; -C=O, C=S, C=NH, C=C），环内等排体， 以及芳香环类等排体。非经典生物电子等排体如羟基、羰基、羧基。在优化先导化合物的过程中应用生物电子等排体，新化合物可以生成类似原药药理活性的新化学实体或类似物，产生拮抗作用、毒副作用降低，药物代谢性能改进等效应。前药原理前药（Prodrug）指一些在体外无（或低）生物活性，在体内被代谢释放出活性物质而产生药理作用的药物。常用手段1）醇和胺变成酯和酰胺；2）羰基变成亚胺、缩酮或肟。前药特征1）前药应无活性或者活性低于原药；2）原药与载体一般以共价键链接，但在体内可断裂，从而释放出原药；3）前药在体内释放出原药的速率足够快，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。前药设计的目的在于提高药物的选择性和稳定性，延长药物的作用时间，改善药物的吸收和溶解性能，降低药物的毒副作用，以及改善药物的不良口感。前药的原理通常被应用于改善药物的水溶性和脂溶性，提高生物利用度，提高药物的代谢稳定性，改善药物的靶向性等方面。...

药物设计的物质基础是药物和靶标。在体内，药物小分子通过与特定生物大分子靶标产生相互作用，达到预期的药效。药物的分子结构决定了它的物理化学性质，以及与生物大分子相互作用时表现出来的生物学效应。通过对上市药物和候选药物的结构进行分析、归纳，可以获得药物分子结构的一些共同特征，在设计药物分子时参考这些特征，可以有效提高药物研发的成功率。下文介绍药物分子结构的共同特征。嘿！大家认识上图的结构吗？欢迎在留言区告诉我们。01手性目前，临床使用的药物中50%是手性药物，归因于构成药物靶标的基本单元（氨基酸和核苷酸等）都是手性分子。手性药物含有手性中心，它是一对互为实体与镜像的对映异构体（Enantiomer）。对映异构体的理化性质基本相似，但旋光性上的差异会导致生物活性、代谢途径、代谢产物毒副作用上有时存在很大的差别。因此，药物化学家在制备手性分子的过程中需要考虑旋光性导致的差别。在药物研发领域，以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内容为主的研究是一个重要组成部分。 卡片内容：什么是手性分子？手性分子，是化学中结构上镜像对称又不能完全重合的分子。碳原子在形成有机分子的时候，4个原子或基团可以通过4根共价键形成三维空间结构。当相连的原子或基团都不同时，就会形成两种对称的分子结构。这两种分子物理性质相同，化学性质却可能有很大差异，两者在药力、毒性等方面往往存在差别，有的甚至作用相反。这种情形就像镜子内外的物体那样，看上去互为对应。由于是三维结构，它们不管怎样旋转都不会完全重合，就像左手和右手那样，这两种分子因此具有手性，称为手性分子。它们互为同分异构体，这种异构形式称为手性异构，分为R型和S型。生物分子都有手性，即分子形式的左撇子（左旋）和右撇子(右旋)。法国生物学家巴斯德发现酒石酸晶体的镜像后，手性分子引起了科学家的极大兴趣。然而，手性分子的形成原因却一直让人迷惑不解。2006年6月16日，英国《自然》杂志的一篇文章称，美国研究人员发现，物质的固(体)-液(体)相平衡可能参与了生物分子手性的形成。比如，氨基酸固(体)-液(体)相的平衡，可以由刚开始的小小的不平衡导致严重偏向一种手性形式，即左旋或右旋。而这种现象出现在水溶液中，因而也可以解释生命起源以前的左手性和右手性，即为何左右手性数量相当的分子为何会转变成生物分子偏爱一种手性。而物质世界中有活性作用的分子常常是左旋，如左旋糖苷。手性是生命过程的基本特征，构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。人们使用的药物绝大多数具有手性，被称为手性药物。手性药物和它的对映异构体（简称“对映体”）在药力、毒性等方面往往存在差别，甚至作用相反。20世纪60年代一种称为反应停的药物（一种孕妇使用的镇定剂，已被禁用）上市后导致1.2万名婴儿生理缺陷。后经医学研究发现，反应停药物实际上是两种对映体的混合物，右旋体（R构型）具有镇静作用，而左旋体（S构型）对胚胎具有强烈的致畸作用。该事件引起了人们对手性药物的极大关注。此后数十年，各国对手性药物的上市都提出了严格的要求。手性药物及其对映体的区分，在药物研发中十分重要。02类药性在药物研发早期，药物化学家通过对已知药物的结构和性质特征进行统计分析，归纳总结出一些共性规则用来预判一个化合物能否成为药物。这方面最著名的成果当属1997年辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫·里宾斯基（Christopher Lipinski）提出的筛选类药分子的成药五规则（Lipinski's Rule-of-Five）：1、氢键供体数不超过5个；2、氢键受体数不超过10个；3、亲脂性clogP值不超过5；4、分子量在500以下；5、可旋转键数不超过10个【1,2】。符合里宾斯基五规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中也会有更高的生物利用度。在药物研发领域，里宾斯基五规则常被用于对化合物库的初筛，以期摒除不适合成为药物的分子，从而缩小筛选的范围并降低药物研发成本。但值得注意的是，该规则是针对口服药物提出来的，并不适用所有药物。因而，一些药物化学家仿照里宾斯基五规则提出了用于筛选类先导化合物的五规则。 03药物分子的共同结构特征1996年，美国Vertex制药公司的研究人员把药物分子结构类比成“骨架”和“侧链”，他们将一个分子分割为四个单元，即环体系、连接子、侧链和骨架。依据这样的划分，药物化学家就可以在每个单元库之下获得涵盖设计所需的各种化学类型的分子结构库。骨架跃迁方法便是在各种化学类型的分子结构库中，尝试发现具有不同骨架但显示相同或相近药理活性的分子，由此扩大候选活性化合物的数量和多样性。 卡片内容：骨架跃迁及其新进展从生物活性化合物中提取的分子骨架在药物化学中备受关注。骨架跃迁（Scaffold Hopping）策略通过替换分子骨架（核心结构）但保持原有活性的方式有效扩大先导化合物的化学空间。“骨架跃迁”概念源于计算机技术在新药研究中的应用。它旨在寻找与苗头化合物完全不同的核心结构但仍然保持相同或相似生物活性。通常从已知活性的化合物或天然产物出发，通过计算化学方法改变其核心结构，获得活性相似的新颖结构。该策略被广泛用于创新药物设计。制药行业试图通过骨架跃迁策略发现新颖结构化合物，从而跳出保护，并建立有竞争性的专利。如今，骨架跃迁的理念已不限于计算方法，药物化学家在使用传统的类似物设计方法的同时，也会会对先导化合物做骨架设计。此外，除了生物活性，也可以考虑其他分子性质。骨架跃迁的实现方式是在化学知识的基础上修饰或替换核心结构，但是骨架跃迁需要计算框架。从活性化合物提取的骨架可能有着出广泛的结构关系——从化学上非常相似的骨架到与结构无关的骨架。在药物设计中，骨架跃迁的目的在于找到能够具有线性构效关系的替代物【3】。计算骨架跃迁的最新趋势聚焦于以天然产物和活性化合物为起点的片段替代方法。虽然传统的骨架跃迁计算是在完整的化合物结构上进行的，但是目前已经引入了新的搜索工具和描述符，可用于直接比较骨架和识别有潜力的替代物。在这种情况下，使用骨架相似性评估替代分子或药效团相似性比较，是另一种发现先导化合物的有效方法【3】。骨架跃迁的发展目前是停滞不前的。迄今为止，骨架跃迁计算和其他计算方法都没有将药物设计提升到一个新的水平。其中一个重要的原因是，当前使用的计算方法的效能不高，对骨架跃迁的本质的了解比较有限，在实际应用中成功率不高。然而，骨架跃迁属于药物设计的核心方法之一，该领域的任何实质性的发展都将引起高度的兴趣。近年来发展迅猛的深度学习技术，有望促使该领域做出突破性进展。04配体效率配体效率（Ligand Efficiency，LE）是指化合物分子中每个重原子对结合能的贡献，它是优化先导化合物或苗头化合物的一个重要指标，影响化合物的物理化学性质和药代动力学性质【4】。就普通的药物小分子而言，化合物的分子量增加往往能带来生物活性的增加。然而，化合物分子量的超量增加会致使水溶性和渗透性等性质变差，从而导致体内吸收不好。因此，研究者提出了配体效率的概念，旨在量化配体中每个重原子对结合能的贡献，从而表征化合物活性的有效性，减少多余原子的存在必要性（奥卡姆剃刀原理）。现在，这一概念已被扩展为包括亲脂性、分子量、极性表面积、理化性质的组合和官能团等其他特性的贡献。