【分子对接教程】蛋白/核酸/多肽-小分子对接（DOCK 6.9）

用途

使用UCSF DOCK 6.9程序进行分子对接计算，研究蛋白/核酸/多肽与有机小分子的结合模式与相互作用。

预备知识

分子对接的算法流程

1. 将配体放置在受体口袋中，搜索/调整配体构象，获得可能的结合构象；
2. 对每种结合构象进行打分评估，筛得若干最佳打分构象，称为 姿势（Pose）或 模式（Mode）。

定义口袋

该步骤的目的是告知程序在受体中哪个区域进行分子对接。

大致流程是：

1. 使用小球填充受体表面的空腔；
2. 指定位点，并选择位点附近某范围内的小球；
3. 设置盒子将小球包裹住，在盒子内生成能量格点（Grid）；
4. 配体分子将沿着小球摆放，并在此盒子内计算格点打分（Grid Score）。

计算模式

本方案提供5种计算模式：

• 柔性配体对接这是最主要、最常用的功能，对应的是上述 分子对接算法流程中的两个环节。
• 固定锚点对接如果配体分子已经在口袋中，想搜索更好的结合取向，可用这种模式。
• 刚性配体对接配体自身保持刚性，经平移、旋转，在口袋内寻找合适的结合取向。该模式仅适用于特殊情况，例如：希望配体保持某种特殊的构象。
• 原位优化当配体分子（的坐标）已在口袋中，使用该模式可在受体存在的情况下，优化配体的构象并获得打分。常用于优化晶体结构中的配体、手动对接或其他软件对接的结果、研究局部化学修饰对配体结合的影响。
• 打分评价当配体分子（的坐标）已通过某种方式位于口袋，使用该模式对其结合构象进行打分评价。常用于比较不同软件的对接结果、评价某种结合构象的优劣。

对接打分

DOCK 6.9的对接打分是 GridScore，该值越小表示结合力越强， Grid_vdw和 Grid_es分别为 范德华力（可理解为 非极性作用）贡献和 静电力（可理解为 极性作用）贡献， InternalEnergy是指受体-配体之间的排斥力。

Grid Score = Gridvdw + Grides

另外，有以下经验法则（rule of thumb）：

• Grid Score > -40 kcal/mol，结合力较差；
• -70 kcal/mol < Grid Score <= -40 kcal/mol，结合力中等；
• Grid Score <= -70 kcal/mol结合力较强。

入口

平台地址：https://cloud.yinfotek.com

功能入口：左侧菜单栏【计算方案】->【大方案】->【分子对接】->【蛋白/核酸/多肽-小分子对接 DOCK 6.9】

步骤

配置任务

1. 上传受体和配体文件注意：两者须事先处理，可参考《处理PDB结构》和《准备化合物结构》教程。

1. 定义对接口袋，有2种方式：
   • 上传文件上传一个分子坐标文件，以指定盒子中心。例如：晶体结构中的共晶配体、软件预测的口袋位点文件。
   • 选择残基选择受体中已知的关键残基。例如：从文献或实验中获知的有关键作用的氨基酸。
2. 点击【显示盒子】；

观察视图中的盒子

盒子是否足够大，能否把口袋完全包裹住，能否完全容纳配体分子？若否，调整 口袋范围或 盒子边缘，点击【显示盒子】或重新执行上一步。

1. 选择【计算模式】及设置其他参数；
2. 点击【提交】，选择支付方式后，点击【确认】。

分析结果

计算完毕后，从【我的项目】->【项目列表】->【项目详情】找到任务，点击【查看】，进入分析页面。

1. 查看打分查看打分列表，了解各个构象的打分分布，比较各化合物的打分差异，注意 范德华力和 静电力是否有显著特点。Gridvdw（负数）数值较小时，通常意味着具有较多疏水作用。一个单位的Grides通常对应着一个极性作用（例如：盐桥、氢键、π-阳离子相互作用），盐桥、氢键较多时有利于固定配体结合取向。

分析相互作用

通过 视图分析受体-配体间相互作用，挑选符合预期、能够解释问题的结合模式。通过控制面板调整显示样式，点击【截图】下载高清图片。

必要时，可隐藏残基标签，使用Photoshop等工具修饰图片、添加标签。

提取构象

选择你要提取的化合物构象，填写 输出文件名，点击【提取】。该功能主要用于提取对接结果用于其他分析。

合成复合物

步骤同 提取构象。该功能主要用于生成受体与对接结果的复合物，用于其他分析。

文件列表

从这里可以下载所有计算文件。