煤层气联产井层间干扰严重制约了煤层气资源的有效开发;然而，由于复杂的地质构造演化和油藏开发技术，定量干扰指标的建立至今仍存在困难。利用煤层瞬态流入动态关系(IPR)曲线推导出煤层逆流速率和产水抑制指数来表征层间干扰。以滇东盆地煤层气井为例，采用改进的储层模型计算了不同储层和含水层参数的IPR曲线。在获取层间干扰指标的数据处理中，发现煤储层之间的压力差是产生反向流体的最关键因素，差异为15%，干扰量为244.08 m3 d·KPa−1，其次是煤层厚度和渗透率(~ 18.00-25.00 m3 d·KPa−1)。含气量、朗缪尔压力和朗缪尔体积对层间干扰的影响较小。其次，含水层厚度或渗透率的增加，都会因水涌而使煤层产水率显著增加。值得注意的是，当含水层位于较高的流体压力系统中时，反向流动速率将增加。相反，在压力较低的系统中，反向流速将会降低。最后，持续的压力下降导致煤层和含水层的回灌能力高于设定的排水系统，导致煤层水不能被有效抽除。煤层产水抑制指数与含水层厚度和渗透率呈正相关，与排水强度呈负相关。研究结果弥补了识别干扰指标与可能的产层组合之间的差距，为加强滇东地区煤层气开发提供了新的思路。

超临界CO2(SC-CO2)压裂作为一种无水压裂开采技术，在采矿行业中受到越来越多的重视。为了模拟SC-CO2压裂全过程，充分理解SC-CO2压裂机理，采用热力学分析方法对SC-CO2压裂过程中CO2的相变进行分析，将SC-CO2压裂全过程分为SC-CO2压裂阶段和CO2相变诱导压裂阶段。基于扩展有限元法，综合分析了SC-CO2压裂阶段的流固耦合模型、CO2相变压裂的TNT当量、爆炸载荷压力-时间历程曲线、CO2相变压裂阶段的数值模型，提出了SC-CO2压裂阶段的数值模拟方法。模拟结果表明，在SC-CO2压裂阶段，煤层中裂缝的萌生和扩展，在CO2相变压裂阶段，裂缝扩展变宽并产生新的裂缝。同时，SC-CO2流体的注入速度对压裂效果有积极影响。SC-CO2流体的注入速率越大，裂缝扩展的长度和宽度越大。该研究对丰富SC-CO2压裂理论具有重要意义。

与常规压裂液相比，SC-CO2具有无水敏性和有效储存二氧化碳的优点。目前，对SC-CO2压裂裂缝的起裂机理的研究还处于探索阶段。本文对SC-CO2压裂裂缝的起裂机理进行了详细研究，并根据损伤力学建立了流动-应力-损伤耦合的裂缝起裂扩展模型。对影响储层裂缝扩展的岩石物理参数、压裂施工参数、天然裂缝分布等因素开展了一系列数值模拟研究，为SC-CO2压裂施工设计提供参考。研究结果表明：储层渗透率越低，SC-CO2滤失量越少，裂缝总的长度和宽度越大；SC-CO2更容易提高储层的连续性，形成复杂的裂缝网络；SC-CO2黏度越低，裂缝总长度越大，裂缝网络越复杂；随着泵排量的增加，裂缝宽度继续增加，裂缝总长度减小；SC-CO2连通天然裂缝和多孔介质的效果更好，裂缝网络更加复杂。

俄克拉何马州西部Cana Woodford页岩区块的经济成功主要归功于采用垂直裂缝长水平水平段的油田开发。从油田圈定阶段(分段由单井完成)到油田开发阶段(在先前生产的分段上增加多口新井)，由于邻近“填充”井压裂作业的干扰，许多已存在的“母井”产能显著降低。我们假设母井产能的变化是由于裂缝导流能力的变化和/或有效裂缝长度的变化。为了验证我们假设的有效性，我们开发了一种新型的高分辨率光谱气藏模拟器，以确定我们是否可以模拟现场观测到的生产行为。特别是，我们想要一个模拟器，它将不受有限差分格式相关的空间截断误差的影响，并允许我们清楚地检查纳米达西储层基质与高渗透狭窄裂缝之间的相互作用;此外，我们还需要能够随时间改变裂缝渗透率，以模拟假设的裂缝干扰效应。本文详细介绍了光谱模拟器的发展，并证明了由于干扰事件引起的裂缝导流能力和长度的变化可以解释观测到的产能变化。我们定性地比较了模拟器数据和现场观测数据，表明裂缝干扰导致的油井产能变化可以用裂缝半长和裂缝导流能力的变化来解释。

药品质量标准中鉴别是用以判定某已知药品的真伪而不是对未知药物进行结构确证，所以鉴别方法应以专属性好、简便易行为宜，尤其能将结构相似的同类药品加以区别为主要考虑因素。如新鱼腥草素钠及制剂标准中仅用化学法和UV法作鉴别，难以与结构类似物鱼腥草素钠及制剂相区分，质量标准不具备应有的专属性，可能给此后的市场监督造成混乱。　　常用的鉴别方法包括色谱法、光谱法、化学法和生物学方法等，可根据药品具体特点加以选用。 色谱法（TLC法或HPLC法）利用不同物质在不同色谱条件下，各自色谱行为（比移值或保留时间）的不同，与对照品在相同色谱条件下进行色谱分离，比较其色谱行为的一致性，来鉴别药品的真伪。这类方法的运用使得结构相似化合物、同系物等的区分变得简单易行。HPLC法虽然主要用于定量，但如果运用得当，尤其在含量测定或有关物质项下已采用本法的情况下，利用对照品与供试品保留时间相同的特性作为鉴别依据，不必专门增加实验以提高鉴别的专属性，是非常可取的。值得注意的是色谱系统的稳定性要好，同一物质不同进样时保留时间的重现性必须有保证。这就要求流动相与固定相相匹配，C18链在水相环境中不易保持伸展状态，故在C18柱的反相色谱系统中，流动相有机溶剂比例通常不应低于5％，否则C18链的随机卷曲将造成色谱系统不稳定导致组份保留值波动，不利于此种鉴别。即便如此，在实际操作中有时依然能遇到同一物质在完全相同的色谱系统中保留时间不一致的情况，尤其梯度洗脱时此种现象更为常见。药典中对保留时间的一致性未予具体规定，此时，操作中可增加供试品溶液与对照品溶液等量混合，进样后出现单一色谱峰作为鉴别依据，可以弥补该法之不足，此操作可列入质量标准。在含量和有关物质未采用HPLC法的情况下，一般不单独采用本法作鉴别。    TLC法除色谱行为外，还可将斑点颜色作为鉴别依据，可由两个因素把握供试品与对照品的同一性，而且简便易行，堪称一个很好的鉴别方法。但由于薄层板质量、边缘效应等因素的影响，实际操作中有时也会遇到同一物质在同一块薄层板上的Rf值不一的情况，可比照HPLC的情况，操作中增加供试品溶液与对照品溶液等量混合，点样后出现单一斑点作为鉴别依据，此点在2005年版药典中已有体现。也有人提议明确Rf值偏差不超过5%,作为鉴别要求，但其可行性有待考察。单独使用TLC鉴别时，要有色谱系统适应性试验内容，如要求几种结构相似化合物的混合溶液色谱展开后应显示相应的几个斑点或最难分离物质对能够分开的情况下，供试品溶液与对照品溶液主斑点的颜色与位置应一致。　　在中国药典中，对TLC鉴别法在斑点的颜色与位置明确规定的基础上对斑点大小也做出明确要求：供试品与同浓度对照品溶液颜色与位置应一致，斑点大小应大致相同；或供试品与对照品等体积混合，应显示单一，斑点紧密；或供试品溶液的主斑点与上述混合溶液的主斑点的颜色与位置一致，大小相似；或选用与供试品化学结构相似药物对照品，两者的比移植应不同（例如芬布芬与酮洛芬，地塞米松磷酸钠与泼尼松龙磷酸钠，醋酸氢化可的松与醋酸可的松，泼尼松龙与氢化可的松，甲睾酮与睾酮，左旋多巴与酪氨酸）；或上述两种溶液等体积混合，应显示两个清晰分离的斑点。光谱法中IR法因可反映较多的结构信息，在组份单一、结构明确的原料药鉴别中作为首选， 药物存在多晶型现象又无可重复转晶方法时一般不采用此法，但如果药物存在多晶型现象，且需鉴别其有效晶型，IR图谱可以反映其有效晶型特点时，本法又是一种有效而简便易行的鉴别方法。制剂中则因辅料影响、提取过程可能导致晶型变化而一般不采用IR法，而采用所受影响因素较少的UV法。    常用的UV鉴别方法有：测定最大吸收波长，或同时测定最小吸收波长；规定一定浓度的供试液在特定吸收波长（最大吸收或最小吸收）处的吸收度；经化学处理后，测定其反应产物的吸收光谱特征；规定几个特定吸收波长及其吸收度比值（峰-峰、峰-谷、谷-谷）；规定几个特定吸收波长及其吸收系数。因末端吸收所受影响因素较多，UV法鉴别时，一般不宜用220nm以下波长的吸收特性作鉴别；因反映的结构信息少，一般也尽量不用单一吸收峰作鉴别依据；为提高专属性，可将上述几个方法结合起来使用。化学鉴别法一般是特定官能团或特定结构化合物的特性反应，与其它鉴别方法结合使用，可以使得鉴别的专属性更加突出。化学鉴别法具有专属性较强、反应迅速、现象明显的特点才有使用价值。包括在适当条件下产生颜色、荧光，发生沉淀反应或产生气体等现象。　　1.呈色反应：即向供试品溶液中加入适当试剂，在一定条件下发生化学反应，生成易于观测的有色产物。常见的反应类型有：　　●茚三酮呈色反应多为含脂肪氨基结构的药物；　　●异羟肟酸铁反应多为含芳酸及其酯类和酰胺类结构的药物；　　●三氯化铁呈色反应多为含酚羟基或水解后产生酚羟基的药物；　　●重氮化偶合呈色反应多为芳伯氨基或能产生芳伯氨基结构的药物；　　●氧化还原呈色反应或其它颜色反应。　　2.沉淀反应：供试品溶液中加入适当试剂，在一定条件下发生化学反应，生成不同颜色的沉淀物，有的具有特殊的沉淀形状。常见的反应类型有：　　●与硫氰化铬胺（雷氏盐）的沉淀反应多为生物碱及其盐类药物和具有芳香环的有机碱及其盐类药物。　　●与重金属离子的沉淀反应在一定条件下，药物和重金属离子反应，生成沉淀物。    其它沉淀反应。　　3.气体生成反应：供试品溶液中加入适当试剂，在一定条件下发生化学反应，生成气体。常见的反应类型有：　　●产生氨气，利用其特殊的气味鉴别多为胺（铵）类药物、酰胺类药物经强碱处理后，加热，产生氨气；　　●产生硫化氢气体，利用其特殊的气味鉴别多为化学结构中含硫的药物，经强碱处理后，加热，产生硫化氢气体；另外，含碘有机药物，直火加热后，可产生紫色碘蒸汽；含醋酸酯和乙酰胺类药物，经硫酸水解后可产生醋酸乙酯的香味。    4.荧光鉴别：常见的荧光发射形式有以下类型：药物本身在可见光下发射荧光；药物溶液加硫酸呈酸性后，在可见光下发射荧光；药物和溴反应后，在可见光下发射荧光；药物和间苯二酚反应后以及经其它反应后，发射荧光。　　5.测定生成物的熔点：因操作烦琐、费时，现已较少应用。总结  质量标准的鉴别项目一般选用不同原理的方法相结合以起到互补作用，同类试验原理（如UV与IR法、HPLC与TLC法）或相同官能团的化学鉴别法尽量不同时出现在同一标准中。一般情况下，对于制剂来讲，合适的色谱法是专属性较好的方法，对于组份单一、结构明确的化学原料药讲，IR法特别适合于其它方法不易区分的同类药物。光谱法（或化学法）＋色谱法＋盐基或酸根鉴别是一种理想的组合方式，不能说明其特性时，可增加其它方法，条目不宜过多，足以区别真伪即可。

分析方法转移(analytical method transfer)，是一个文件记录和实验确认的过 程，目的是证明一个实验室(方法接收实验室)在采用另一实验室(方法建立实 验室)建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时，该实验室有能力成功地操 作该方法，检测结果与方法建立实验室检测结果一致。分析方法转移是保证不同 实验室之间获得一致、可靠和准确检测结果的一个重要环节，同时也是对实验室 检测能力的一个重要评估。 1、转移类型     分析方法转移可通过多种途径实现。最常用的方法是比对相同批次均一样品 或比对专门制备用于测试的样品的检测结果。其他方法包括:实验室间共同验证、接收方对分析方法进行完全或部分验证和合理的转移豁免。分析方法转移实验、转移范围和执行策略制订要依据接收方经验和知识、样品复杂性和特殊性、分析 过程的风险评估。1.1  比对试验     比对试验是分析方法转移时最常用的方法，需要接收方和转移方共同对预先确定数量的同一批次样品进行分析。也可以采用其它方法，如:在样品中加入某 个杂质的回收率实验，接收方能够达到预先制定的可接受标准。分析时要依据已 被批准的转移方案，此方案包括明确列出的细节、使用的样品、预先制定的验收 标准和可允许的偏差。检测结果符合预先制订的可接受标准是确保接收方有资格 运行该方法的必要条件。1.2 两个或多个实验室间共同验证     执行分析方法验证的实验室要具备实施该分析方法的资格。转移方可与接收方一起进行实验室间的共同验证工作，包括接收方可作为转移方分析方法验证团 队的一部分，从而获得重现性评价数据。共同验证要按照预先批准的转移或验证 方案进行，方案中需说明具体方法、所使用样品和预定的可接受标准。通则 9101 《分析方法验证指导原则》对分析方法验证指标选择提供了指导意见。1.3 再验证     分析方法转移的可接受方法还包括再验证或部分验证。再验证时应对通则9101《分析方法验证指导原则》中收载的可能在转移中受到影响的验证指标进行 说明。1.4  转移豁免      在某些特定的情况下，常规的分析方法转移可豁免。此时接收方使用转移方 分析方法，不需要比对实验室间数据。转移豁免的情况如下:     (1)新的待测定样品的组成与已有样品的组成类似，和/或活性组分的浓度 与已有样品的浓度类似，并且接收方有使用该分析方法的经验。     (2)被转移的分析方法收载在药典中，并无改变，此时应采用分析方法确 认(见通则《分析方法确认指导原则》)。     (3)被转移的分析方法与已使用方法相同或相似。     (4)转移方负责方法开发、验证或日常分析的人员调转到接收方。     如果符合转移豁免，接收方应根据豁免理由形成文件。2、转移要素     本原则推荐了能够成功进行分析方法转移的一些要素，这些要素也可能存在 关联性。实施分析方法转移前，转移方应对接收方进行培训，或者接收方需在转 移方案批准前进行预实验以发现可能需要解决的问题。培训要有记录。     转移方，通常是方法开发方，负责提供分析方法过程、对照品、验证报告和 必需文件，并在方法转移的过程中根据接收方需要提供必要的培训和帮助。接收方可能是质量控制部门、公司内部的其他部门、或其他公司(如委托研发机构)。在方法转移前，接收方应提供有资质的人员或培训适当人员，确保设施和仪器根 据需要被正确校正并符合要求，确认实验室体系与执行法规和实验室内部管理规程相一致。转移方和接收方应比较和讨论转移方案的数据和偏差。为了重现分析 方法，讨论中要涉及在最终报告中的必要更新和能够重现的分析过程。     方法转移可选择一个批次样品，因为转移目的与生产工艺无关，是为了评价 接收方是否具备使用该方法的能力。3、转移方案      分析方法转移前，双方通过讨论达成共识并制订文件形成转移方案。文件要表达双方的一致意愿与执行策略，并包含各方的要求和职责。建议方案要包含以 下内容:转移的目的、范围、双方责任、使用的材料和仪器、分析方法、试验设 计和在方法转移中使用的可接受标准。根据验证数据和验证过程知识，转移方案 应明确需要评价的验证指标和用于评价可接受的转移结果的分析。(见通则 9101 《分析方法验证指导原则》和《分析方法确认指导原则》)分析方法转移可接受标准如果是基于现有的分析方法和药物稳定性、释放度 的试验数据，该标准应涵盖所有比对结果。这些标准可以用统计学方法制定，根 据平均值和置信区间，并应提供变异估计(例如:每个试验场所的相对标准偏差 RSD)，特别是接收方的中间精密度 RSD 和/或用于对比含量和含量均匀度试验 均值的统计学方法。在杂质检查时，精密度一般较差(如痕量杂质检查)，可使 用简便的描述性方法。溶出度可通过使用 f2 因子或比较特定时间点的溶出数据 进行评价。对于未评价的分析方法验证指标，双方实验室应说明原因。对所使用 的材料、对照品、样品、仪器和仪器参数也要逐一说明。      应慎重选择并评估失效、久置或加标样品，从而说明采用不同设备制备样品 的潜在差异，并评估对已上市产品的潜在异常结果的影响。转移方案的文件应包 括报告的格式，以确保可持续记录检测结果，并提高实验室间的一致性。该部分 还应包含实验结果的其他信息，如样品的色谱图和光谱图、误差的相关信息。方 案中还应说明如何管理可接受标准的偏差。当转移失败，对转移方案发生的任何 变更，须获得批准后才能收集新数据。4、转移方法     应详细阐述分析方法的细节并进行明确的指导说明，以保证培训后的分析人 员能够顺利实施该方法。方法转移前，为了说明并解决方法转移中的相关问题，转移方和接收方可以召开会议，讨论相关事宜。如果有完整验证或部分验证数据，应同实验实施技术细节一并提供给接收方。在某些情况下，转移现场有参与初始 方法开发或验证的人员将有助于方法转移。使用液相色谱或气相色谱时，应明确 规定重复次数和进样序列。在进行溶出度试验时，应明确规定每种剂量的试验次数。5、转移报告     如果实验结果符合制订的可接受标准，则分析方法转移成功，并且接收方具备了实施该方法的资质。否则不能认为分析方法转移已完成，此时应采取有效的补救措施使其符合可接受标准。通过调查研究，可以提供关于补救措施性质和范 围的指导原则，依据不同的实验过程，补救措施可以是再培训，也可以是对复杂 检测方法的清晰阐述。当分析方法转移成功后，接收方应起草方法转移报告，报 告应提供与可接受标准相关的实验结果，确认接收方已具备使用所转移分析方法 的资格。应对方案中的所有偏差进行完整记录并说明理由。

在仿制药杂质谱的对比研究中，需关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与申报方法有无明显差异，是否进行了方法比较研究。如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究，在此基础上优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。需要注意的是：在杂质一致性的研究求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如HPLC法）应与质谱分析（或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品），以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。2如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件，以保证检测方法具有足够的重现性，仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。3关于杂质分析的定量方式，通常有以下几种： 杂质对照品法，即外标法。用于对已知杂质的控制，如采用该法，则应注意对该对照品进行定性和定量研究，需对含量进行准确标定，并提供相关研究信息。 加校正因子的主成分自身对照法，即以主成分作对照的内标法。校正因子可在检测时测定，但需提供杂质对照品，也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准，供以后常规检验使用，无需长期提供杂质对照品，但也仅适于已知杂质的控制。 不加校正因子的主成分自身对照法。实质上也是以主成分作对照的内标法，但其前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质，在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下，此法不致发生太大误差。需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药本身含量也会降低，因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂质的测定结果的不确定性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，计算公式的分子分母都是变量，对杂质计算结果以及对杂质变化的评估会产生更大误差。 峰面积归一法。简便快捷，但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素，可产生较大的误差。为确保杂质测定结果的准确可靠，一般情况下，校正因子在0.9～1.1时可不予校正，直接采用不加校正因子的自身对照法定量；超出该范围，如采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正，即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性；如校正因子在0.2～5.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过大，校正因子的作用会受到显著影响，此时应改变检测波长等检测条件，使校正因子位于上述范围内，或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质（如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质），重新确立校正因子；如校正因子仍无法调节至适当范围，需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。校正因子的应用同吸收系数的使用类似，需要具备一定的前提条件，比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要注意的是，杂质的保留时间差别较大时，峰形及峰面积会有较大差别，对校正因子的校准作用也会产生明显影响，因此色谱峰的保留时间要相对恒定，质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。对于特定杂质的控制，校正因子的研究和测定非常必要。评估杂质定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校准作用，首先要测定出校正因子，按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正，并提供相应的对比研究资料。这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据，作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的支持与依据。

难溶性药物“泛滥成灾”，加大了创新药物开发的难度，也严重的限制了新药项目推进的速度，如何对症下药，提高难溶性药物的溶解度，进而提高其在人体的暴露量，并达到一定的生物利用度，这或许正是制剂研发人员正遭遇或者即将面临的问题。正所谓：欲戴王冠，必承其重。难溶性药物可能带来的一系列问题：▨ Poor Bioavailability▨ Inability to optimize lead compound selection based on efficacyand safety▨ Fed/fasted variation in bioavailability▨ Lack of dose-response proportionality▨ Suboptimal dosing▨ Use of harsh excipients, i.e., excessive use of cosolvents andother excipients▨ Use of extreme basic or acidic conditions to enhancesolubilization▨ Uncontrollable precipitation after dosing Noncompliance by thepatient, i.e., inconvenience of the dosage platform.有语云：水是有源的,树是有根的,万事万物都是有原因的。那么，药物难溶的根源在哪？放在我们面前的提高或者增加难溶性药物溶解度的方法很多。难溶性口服药物溶解度常见解决办法可是，究竟哪个才是这个“灵丹妙药”，达到药到病除的效果。诚然，有病乱投医绝不是解决问题之法。这篇文章不是把如何增溶再来絮叨一遍，而是尝试分析与探究影响溶解度的本质原因或者说更加深层次一点的影响因素。知其然，方可知其所以然。只有说清了化合物分子难溶之谜，在此基础上，有针对性的“下药”，或许可以事半功倍。溶质分子加入到溶剂之中，溶质分子逐步脱离主体进入溶剂，分子间倾向于无序混合，导致体系的熵的增加。溶解的溶质分子可以与溶剂完全混合，形成均一的真溶液。当然了，有溶解的溶质在溶解，也有部分溶质又回归到主体之中沉积下来，当溶剂达到饱和甚至过饱和（大概是溶质溶解没有刹住车，由于惯性，又多溶解了点），更多的溶质开始沉积。当溶质的溶解与沉积达到了一种动态的平衡，这个时候溶液的浓度称之为平衡溶解度。以上简单对溶质溶解的过程进行了语言上的描述，我们可以清晰的看到两个主体在拉扯，在博弈，最终两者达成了和解，达到了所谓的动态平衡。当然，这个和解是有代价的，比如说我们的溶剂一方胜利了，那么将会拉进更多的溶质进入溶剂，与之浑然天成；反之，溶质更胜一筹，那么，溶质可能只不过蜻蜓点水，极少一部分进入了溶质。溶质-溶质一家人，一大帮子，聚成一团，而溶剂-溶剂也是一大帮子，众志成城，中间设立一个鸿沟，两家人开始拉扯。越过鸿沟的一方，自动加入另一家。在我们解决难溶性药物的研究者角度来看，希望溶剂一家子要强势点，争抢更多的溶质进入我方阵营。可是，天不随人愿，溶质家族异常团结，心往一处想，劲往一处使，当然最后还是溶剂略有胜出，毕竟是溶质一家跑到了溶质的地盘，不脱层皮也是难以脱身。最后虽然以溶剂告胜，但是溶质家族堡垒之严实，溶剂也是险胜，小胜罢了。当然，有的时候也不能排除溶剂看不上溶质，自己一家过的舒服又快活，不想让溶质掺和进来。药物溶解过程上面根据溶解度溶解过程来看难溶性药物似乎简单化了，看似两拨厮杀，其实不过是看短兵相接的地方，即溶剂-溶质接触点，这个地方才是真正的战场。一般情况下，根据溶质-溶质、溶剂-溶质及溶质-溶质三者之间的关系，我们得出这样的结论：▨ a.当溶剂-溶质之间的作用力大于溶剂-溶剂之间的作用力&溶质-溶质之间的作用力,那么，化合物分子可以很容易与溶剂水乳交融，即化合物属于易溶性药物；▨ b.当溶剂-溶质之间的作用力小于溶质-溶质之间的作用力，那么限制药物溶解的因素在于溶质这边，本来水性介质中，水就是强极性物质，没曾想化合物分子超常发挥，极性绝顶，理论上这种情况是存在，故而造成化合物的难以溶解，通常这类化合物称之为高极性难溶性药物；▨ c. 当溶剂-溶质之间的作用力小于溶剂-溶剂之间的作用力，那么限制药物溶解的因素在于溶剂这边，溶质与溶剂之间的作用力难以逾越溶质之间的作用力，即化合物极性稍逊于水分子，通常此类化合物可以称之为低极性难溶性药物。从化合物的溶解过程，我们看到了溶剂与溶质的“厮杀”；聚焦溶解的交锋点，从作用力的角度，我们从理论更加细致的划分了化合物的种类。其实呢，真正决定热力学溶解度的分子间作用力为以下三个过程：▨ A.溶质和溶剂分离，各与其同类型的其他分子相互作用；▨ B.将一个溶质分子转移到溶液中，必须破坏晶体中溶质分子之间的相互作用（晶格能）以及接纳溶质分子所需要的空间中溶剂分子之间相互作用（空化能）。因为溶剂分子间有序的氢键网络受到破坏，系统的熵稍微增加；▨ C.一旦溶质分子被溶剂分子包围，溶质与溶剂之间将产生新的稳定化相互作用（溶剂化能）。由于溶质与溶剂的混合，系统的熵（混合熵）增加，同时，由于溶质分子的存在，建立了短程有序的结构，引起局部的熵值降低。总结可以看出，溶解过程牵涉到了三股能力，药物晶体晶格能，溶剂接纳溶质所需要的空化能以及溶剂分子包绕溶质分子所需要的溶剂化能。首先，药物分子从晶格“剥离”。这一过程涉及破坏晶格中分子间的相互作用，在能量上是不利的，因而是溶解过程的阻力。接下来，在溶剂中产生一个能够容纳被“剥离”的药物分子的空腔。由于液态中分子间相互作用的强度要远低于固态，这一步中涉及的能量变化一般可以忽略掉。最后，从晶体上脱离的药物分子进入溶剂空腔中，完成与溶剂的混合。这一过程在能量上是有利的，是药物溶解的主要驱动力。所以说想要提高难溶性药物的溶解度：▨ 一来需要打破溶质家族的坚固的家庭堡垒，即打破溶质分子堆积而成的晶体堡垒（维持其稳固的力量称之为晶格能），即打破溶质-溶质之间的作用力；▨ 二是加强溶剂对于溶质的“拉扯”能力，让更多的溶质加入到溶剂的阵营，成为其的一部分（真溶液），即增强溶质-溶剂之间的作用力。这样我们是不是基本明白了药物溶解之过程以及溶解之限速步骤。既然找到了化合物难溶之二原因，我们是不是可以去研究一下，自己手里面的化合物分子因为什么而难溶，是晶格能的问题还是溶剂化的阻碍。制剂研发人员现已苦“难溶性药物”之久也。其实，化合物分子晶格能大，溶剂化能力差，本质来说，还不是分子的类药性差，或者说不够好？分子的结构特征堆叠成晶体，而晶体药物作为固体药物溶解度研究的起点，那么谁又是晶体药物的起点呢？

实际工作中，经常会遇到对含量（或效价）限度的判断，处理不好，会影响制定质量标准的质量。下面将从药品中有效成分含量测定的意义、含量测定的原理和水分（干燥失重）对含量（或效价）限度的影响等方面谈几点体会。一、药物（药品）中有效成分含量测定的意义      测定药物（药品）中有效成分的含量是保证药品疗效的重要手段。一般可根据其有效成分的理化特征测定其含量。含量测定必须在鉴别无误，杂质和水分（干燥失重）检查合格等的基础上进行方有意义。      药物并不要求是百分之百的纯品，因此规定有一定的含量限度。含量限度的制定，要根据药品的性质、生产实际以及测定方法的准确度结合起来进行综合考虑。仅从测定方法上考虑，若选用准确度较高的重量法或容量法，通常测定误差为0.3％－0.5％，含量限度可定为99.0－100％；如选用非水滴定、比色、分光光度等方法，由于方法的测定误差较大，通常测定误差为1％－2％，且影响因素较多，含量限度就不应订得太高。否则，就不合理。非水滴定的药品一般只订在98.0％或98.5％以上，许多激素类药品本身较难纯化，测定方法又采用分光光度，故含量限度订为97.0%－103.0%甚至96.0%－104.0%。     再就是根据药品的给药途径的不同制定，如维生素C，口服用的含量限度为不得少于99.0％，注射用的不得少于99.5％。     而药物制剂由于生产中准确控制含量较难，且临床使用时的剂量也有一定的幅度，并考虑到样品检验的称量误差、测定方法和测定误差，故含量限度允许有较宽的范围，通常标示量为0.1g以上，含量限度为95.0%-105.0%；标示量为0.1g以下含量限度为90.0%-110.0%。二、水分（干燥失重）对含量（或效价）限度的影响      药品中含有药品中含有较大量的水分时，不仅使药品含量降低，影响使用剂量的准确性，还会引起水解或发生霉败变质，而使药物失效。因此需进行水分（干燥失重）测定。     药品中的水分，可分为必要的水分（如结晶水或组成水），不必要的水分（即吸附水）。    1、干燥失重与水分测定的意义     干燥失重系指药品在规定的条件下,测定药品中所含能被驱去的挥发性物质，既包括水，如吸附水，也包括其他挥发性物质，如残留有机溶剂等。方法为照药品项下规定的条件干燥至恒重，从减失的重量和取样量计算供试品的干燥失重。      测定水分系指用药典附录方法（主要是第一法）测得药品中的残留水和结晶水的总和，不包括其他挥发性物质。      由于测定含量时通常以称取未经干燥的供试品来进行，而在含量限度中，为了能真实反映质量，规定按干燥品或无水物计算。该项目在药品标准中一般均应加以规定，尤其是对具有吸湿性或含有结晶水，以及因含水过高将影响其稳定性、理化性状及生理作用的药品。因此，对药品中的水分进行检查并控制其限度非常重要。    2、干燥失重方法的选择条件    干燥失重方法有以下三种：    1）加热干燥法  本法适用干受热较稳定的药物。此法采用较多，一般是在105℃干燥至恒重。干燥温度一般为105℃，干燥时间除另有规定外，根据含水分量的多少，一般先在达到指定温度后干燥2～4小时，再称至恒重为止。结晶水较难失去的供试品，需采用更高的温度加热干燥。有的药物在105℃水分不易除去，可提高干燥温度，如氯化钠在130℃供至恒重，枸橼酸钠在180℃烘至恒重。某些药物中含有较大量的水分，熔点又较低，如直接按规定在105℃干燥，供试品即融化，表面结成一层薄膜，使水分不易继续挥发，难以恒重，影响干燥效果。必须将供试品先在较低温度干燥l～2h，使大部分水分除去后，再按规定温度干燥。如碳酸钠、硫代硫酸钠先在40～50℃干燥，葡萄糖先在80℃干燥，然后渐次升高温度至105℃干燥至恒重。熔点低的供试品，采用较低的温度干燥。具体温度、时间、根据药品性质而定。    2）干燥剂干燥法  本法适用于熔点较低，加热易分解或易升华的供试品。供试品置干燥器内，利用器内贮放的干燥剂，吸收供试品中的水分，干燥至恒重。如苯佐卡因、亚硝酸钠、硝酸异山梨醇、马来酸麦角新碱等。干燥剂通常为无水氯化钙、硅胶、五氧化二磷或硫酸。    3）减压干燥法  指在一定温度下减压干燥的方法。在减压条件下，可降低干燥温度及缩短干燥时间，故本法适于受热不稳定及较难去除水分的药物，如没食子酸锑钠、硫酸长春碱、肾上腺素等。减压干燥法又分为恒温减压干燥法和减压加热干燥法。恒温减压干燥法通常采用干燥剂脱水，如布洛芬熔点74．5～77.5℃，在五氧化二磷的真空干燥器中干燥。易分解的供试品，但仍能耐受一定温度时，采用减压加热干燥法。不能耐受长时间加热的供试品，采用定时干燥，如地高辛，规定在105℃，减压干燥lh。   3、水分测定条件的选择    费休氏水分测定法于 1935年由 Karl Fische提出。1939年 Smith作了进一步研究与完善，目前已成为国际上通用的水分测定法之一，具有操作简便。专属性高、准确性好等优点，适用于遇热易破坏的药品，因而在水分测定法中应用范围较广。      费休氏水分测定法所用的标准滴定液称费休氏试液，是由碘、二氧化硫、吡啶和甲醇按一定比例组成的溶液，其滴定的基本原理是利用碘氧化二氧化硫时，需要一定量的水参加反应，为非水溶液中的氧化还原滴定法之一。      但由于干扰的存在，并不是含结晶水的药物一定能用“水分”测定。例如，一些羰基化合物对此法亦发生干扰，活泼的醛和酮与试剂中的甲醇作用，形成缩醛和水，因而滴定结果偏高。醌可被滴定反应中生成的碘化氢所还原，析出当量的碘，因为在滴定中溶液变深黑色，用目测不易判断终点，此时最好采用电位滴定法。一些氧化剂如铬酸盐、过氧化物等，还原剂如硫代硫酸盐（硫代硫酸钠）、硫化物（二巯丁二钠、乙酰半胱氨酸）等，以及能与试液生成水的化合物如碱性氧化物（咖啡因）等都干扰测定。为排除干扰，药典中的一些含结晶水的药物采用干燥失重的方法测定“水分”，如二巯丁二钠含三个结晶水，理论含水19.3％，测定方法为以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量应为18.0%-24.0%。又如硫代硫酸钠，本品含5分子结晶水，理论含水量36.3％，在48.2℃以上会出现熔化现象。测定方法先在40－50℃加热1－2h，升高温度至105℃并干燥至恒重，减少重量应为32.0-37.0%。    4、其他方法  采用热分析法（Thermal Analysis）测定药物中所含微量水分及研究药物中所含表面水、结晶水以及其他挥发性成分受热时的变化。物质在加热（或冷却）过程中往往会发生相变（如熔化、冷凝、升华、沸腾）或发生脱水、分解、氧化、还原等物理变化或化学变化，研究测定这种变化（特别是能量的变化）即为热分析法。其类型有多种，药物分析中常用的是热重分析（TG）、差示热分析（DTA）、和差示扫描热量法（DSC）等。     TG法是观察和测量物质在加热过程中的重量变化，并从这种变化来研究物质在加热过程中所产生的具有重量变化的反应。常用热天平称量其重量的变化。好的热天平可精确称量到lμg以下，供试样品可达200mg，温度可达1000～1500℃。本法适用于药物结晶水的测定和贵重药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重分析。     DTA法是基于物质在加热过程中由于发生了上述物理或化学变化，总是伴随着产生吸热或放热现象，在吸热或放热的同时，必定会影响到温度的改变，通过将供试品与一种情性参比物质（即在加热过程中不发生相变和化学变化的物质）同置于一个可控制的加热容器中，将该容器按一定程序加热，同时测定供试品与参比物质之间的温差（△T），如果供试品无热效应产生，则与参比物质的温度相等，即△T＝0。当供试品发生相变化就有热效应产生，如为放热反应，供试品的温度就会高于参比物质的温度，△T为正值，称为放热峰。如为吸热反应，相反， △T为负值。本法适用于待测物质的鉴别、纯度检查以及熔点和水分等测定。      DSC不同于DTA，在整个分析过程中，DSC试保持供试品与参比物质的温度在相同的条件下，测定维持在相同温度时所需的能量差。因此，当供试品发生吸热变化时，温度要下降，必须补充较参比更多的能量才能使其温度与参比相同；反之，当供试品发生放热变化时，温度要升高，则供给的能量应较参比为少，方能使其温度仍与参比相同，由于补充的能量差，相当于供试品发生变化时所吸收或释放的能量，所以记录这种维持平衡的能量既是所需测定的转化热量。待测物的相变（包括熔融、升华和晶型转变等）和化学反应（包括脱水、分解和氧化还原等）可产生特征吸热和特征放热峰。复杂的化合物常有比较复杂的差热分析曲线，各种吸热和放热峰的个数、形状和位置与相应的温度可用于定性地鉴别待测物质或其多晶型；与其对照品或标准品差热分析曲线之间地差异，亦可检查待测物质的纯度。三、含量（或效价）的限度       含量（或效价）限度是指规定的测定方法测得本品应含“有效物质”的限度。为了能正确反映药品含量，一般应换算成干燥品的含量，并按检查项下所规定的“干燥失重”或“水分”，分别写成“按干燥品计算”，如乙酰半胱氨酸中“本品为……，按干燥品计算，含C5H9N2O3S应为98.0％－102.0％。”或“无水物计算”，如枸橼酸（C6H8O7.H2O）中“本品为……，按无水物计算，含C6H8O7应不得少于99.5％。”；如含有挥发性有机溶剂，也应写明扣除内容，如华法林钠（C19H15NaO4）检查项有水分（2.0％）、异丙醇（7.5％－8.5％），书写格式“本品为……，按无水，无异丙醇计算，含C19H15NaO4应97.0％－103.0％。”、又如秋水仙碱(C22H25NO6)检查项有干燥失重（3.0％）、三氯甲烷和醋酸乙酯（为三氯甲烷和醋酸乙酯加干燥失重的总和不得过10.0％），书写格式“本品为……，按无溶剂的干燥品计算，含C22H25NO6应97.0％－103.0％。”；若所含挥发性有机溶剂已包含在干燥失重之内，则仅需写明“按干燥品计算”而不再扣除溶剂，如地塞米松磷酸钠检查项有干燥失重（16.0％）、甲醇和丙酮（5.0％），书写格式“本品为……，按干燥品计算，含C22H28FNaO8P应为96.0％－102.0％。”     制定标准时，如果检查项下为水分测定，结构分子式中含有结晶水，含量限度中的就要采用去除结构分子式的结晶水的形式“按无水物计算”表达。如果含有结晶水的药物采用干燥失重的方法去除了结构分子式的结晶水，含量限度中的就要采用去除结构分子式的结晶水的形式“按干燥品计算”表达。如果是水分测定，而限度定为采用“按干燥品计算”，就为不规范用语，如，有的含结晶水药物的标准中，检查项为水分，而限度定为采用“按干燥品计算，而药物的结构分子式中并未去除结晶水”，由于检查项并未有干燥失重的数据，不可能按干燥品计算，如果按检查项的水分计算，限度中的分子式中又未去除结晶水，故使得计算含量时出现可操作性差，易引起计算歧异。 四、结语     总之，含量限度的制定看起来是件小事，实际上关系到质量标准制定的质量，关系到含量测定方法的正确选择和误差，关系到干燥失重和水分测定方法的正确选择，应引起关注。

            美拉德反应是一系列反应的总和，首先醛糖和氨基产生N-糖基胺，然后经过重排，降解产生一系列复杂的化合物。目前其类黑素成分依旧没有完全研究清楚。其反应 3. 典型的药物美拉德反应3.1. 普瑞巴林        目前药物中监控的美拉德反应主要监控前端，一般是Amadori重排产物。比较经典的普瑞巴林，在继续的加热情况下会产生大量的裂解产物。如PD0310886和PD0310887.该部分具体文献https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0731708501007105?via%3Dihub 3.2. 奥司他韦