化学药品对照品的吸湿性、溶解性与比表面积相关性研究

化学药品对照品的吸湿性、溶解性与比表面积相关性研究

来源

山西医药杂志 2020 年2月第49卷第4期，微信来源：凡默谷

作者

张青铃，杨艳希，罗友华，许光辉，杨辉，戚欢阳，贾玉龙，黄亦琦福建中医药大学药学院厦门市医药研究所，厦门市天然药物研究与开发重点实验室厦门医学院药学系

摘要

目的 初步研究药物(化学药品对照品)吸湿性、溶解性与其比表面积的相关性。方法 分析《化学药品对照品图谱集—动态水分吸附》中631 种药物的水分吸附动力学图，把图中相对湿度80%放置180 min 的最大吸湿率(质量变化率)、比表面积、水溶性、乙醇溶解性输入Excel 表，分析药物平均吸湿率、平均比表面积、水溶性、乙醇溶解性、水和乙醇中相同溶解性的相关性；分析极具引湿性药物的吸湿官能团及放湿情况；初步比较含不同吸湿官能团的药物吸湿性强弱。结果 631 种药物比表面积为0~396.11 m2·g-1、吸湿率为0.02%~81.00%。药物平均吸湿率与平均比表面积、水溶性、吸湿官能团均正相关，与乙醇溶解性、水和乙醇相同溶解性的相关性较复杂。吸湿官能团可能包括氨基、羟基、羧基、钠盐、钾盐、铵盐、硅酸铝、寡糖等20 种，药物吸湿后在低相对湿度环境中会发生不放湿、部分放湿、完全放湿等现象。药物溶解性与平均比表面积关系：水中略溶以上负相关，以下正相关；乙醇中微溶以上不相关，以下负相关。结论 化学药品对照品的吸湿性、溶解性与比表面积具有相关性，为药物防潮工艺和难溶性药物溶出度提高技术提供参考。

关键词

化学药品对照品；动态水分吸附；吸湿性；吸湿官能团；比表面积；溶解性；相关性

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正文

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吸湿是指物质暴露在相对高湿环境中，空气中的少量水分结合其表面并克服传质阻力进入药物内部，与其中的空有湿位发生物理键合直至平衡的过程，是固体普遍存在的固有物理性质。药物吸湿后会产生潮解、液化、粘连、发霉、变色、降解、水分超标等不良现象，将导致药品生产工艺不稳定、质量检验不合格、疗效降低、不良反应增加、对照品称量不准等负面效果。因此，药物的吸湿性在药品研究、生产、检验、标准物质使用等过程中应引起足够的重视。测定药物吸湿率的方法采用称重法，分为手动称量法(饱和盐溶液法、稳定性试验箱法)和自动称量法[动态水分吸附法(dynamic vapor sorption，DVS)]。DVS 法是在同一温度和不同相对湿度条件下，自动测定样品在设定时间内的水分吸附平衡量，制定样品的水分吸附动力学曲线或水蒸气吸附-解吸附等温线，以此评价样品的吸湿特性，包括样品吸湿速率和程度、样品吸湿和放湿情况等[1]。该法将样品放置在仪器自动产生的常压开放的湿度环境中，经超高精度天平(百万分之一天平)直接称出样品所吸附水蒸气的质量，计算单位时间内的吸湿量或吸湿增重百分率。国内文献已采用DVS 法用于化学药品对照品[2-3]、烟草[4]、食品[5]、维生素B2[6]、金银花喷干粉[7]、葛根提取物[8]等药物吸湿性的测定和研究。为进一步分析药物吸湿性、溶解性的影响因素，本实验对《化学药品对照品图谱集—动态水分吸附》收录的631 种化学药品对照品(以下简称药物)的水分吸附动力学曲线图进行整理分析，以化学药品对照品作为模型药物，探讨药物吸湿率、比表面积、水中溶解性、乙醇中溶解性、水和乙醇相同溶解性的相关性，为药物制备工艺、包装材料、储运条件、防潮技术、提高难溶性药物溶解度方法提供参考。

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仪器与试剂化学药品对照品(中国食品药品检定研究院)。Aquadyne DVS 双站全自动水分吸附分析仪(配有MK2 微天平系统2 套，5 g 负载下精确到0.1 μg，动态质量变化范围±500 mg，美国康塔仪器公司)。

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方法2.1 样品预处理[2]精密称取样品约50 mg，于60 ℃原位干燥180 min，然后降温至25 ℃，平衡180 min，以此时的质量为测定的初始质量，这样可以去除样品表面的吸附水，排除在不同温湿度环境下贮存样品的初始含水量差异，减小误差，使样品统一在接近不含游离水状态下反映样品的吸湿特性。2.2 仪器参数的设定[2]除特别标注外，均在25 ℃恒温条件下采集，天平头温度保持40 ℃不变。相对湿度设定范围为20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，其中相对湿度80%的维持时间设定为180 min，其他相对湿度的维持时间均定为60 min。数据采集速率为每分钟6 次。2.3 数据统计分析方法分析《化学药品对照品图谱集—动态水分吸附》书中收录的631 种药物的水分吸附动力学曲线图，将图中相对湿度80%放置180 min 内的最大吸湿率(即书中的最大质量变化率)及书中记载的比表面积、水中溶解性、乙醇中溶解性输入电脑Excel 表中，形成原始数据，按一定原则分类计算药物的平均吸湿率和平均比表面积，分析药物平均吸湿率、平均比表面积、水中溶解性、乙醇中溶解性的相关性。

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结果 3.1 药物吸湿性与比表面积关系分析3.1.1 药物比表面积和吸湿率数据总体情况把631 种药物数据分别按比表面积和吸湿率单独升序排列，数据典型值及总体分布情况见表1、图1。由表1 可知，631 种药物的比表面积和吸湿率分布范围广，不同药物的吸湿率随比表面积增大而增大。由图1 可见，数据点分布杂乱无序，直观上无法判断药物吸湿率与比表面积的相关性。因此，需采取一定的原则对这些数据进行归类、排序，再进行分段、分类计算局部药物样本的算术平均值，然后再比较分析各因素之间的相关性，为药物吸湿和防潮研究提供参考。

3.1.2 将吸湿率按中国药典药物引湿性试验指导原则分为4 类统计 
先将631 种药物的吸湿率从低到高，按中国药典2015 年版四部“9103 药物引湿性试验指导原则”分为4 类，然后分别计算、统计各类药物比表面积和吸湿率，结果见表2。

3.1.3 将吸湿率细分为9 类统计 先将631 种药物的吸湿率从低到高进一步细分为9 类，然后分别计算、统计各类药物比表面积和吸湿率，结果见表3。

表2 和表3 均显示，药物平均吸湿率随平均比表面积增大而提高，也随比表面积范围的扩大而提高，说明药物的吸湿率与比表面积正相关。

3.2 药物吸湿性与可能吸湿官能团分析3.2.1 极具引湿性药物的可能吸湿官能团及吸湿后放湿情况分析 分析书中43 种吸湿率≥15.00%极具引湿性药物的可能吸湿官能团，并统计其水分吸附动力学曲线图的放湿(解吸附)情况，结果见表4。由表4 可见，43 种极具引湿性药物的比表面积为0~396.11 m2·g-1、吸湿率为15.00%~81.00%，分析其化学结构后，提示这些药物所含较强的吸湿官能团可能包括氨基、羟基、酚羟基、羧基、钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氯化盐、溴化盐、磷酸盐、磺酸铵盐、硝基、硅酸铝、氢氧化物、单糖、二糖、三糖、四糖、六糖等20 种基团。从表4 中吸湿后放湿情况可见，当把这些强吸湿性药物吸湿后又放在低相对湿度环境中时，发生了不放湿、完全放湿、部分放湿的3 种不同放湿现象。3.1.3 将吸湿率细分为9 类统计 先将631 种药物的吸湿率从低到高进一步细分为9 类，然后分别计算、统计各类药物比表面积和吸湿率，结果见表3。3.2.2 初步比较相同或相似化合物药物可能吸湿官能团的吸湿性强弱 将631 种药物中具有相同或相似化学结构的数据按吸湿率的升序排列，归集到一起，初步比较不同吸湿官能团的吸湿性强弱，结果见表5。由表5 可知，药物中可能吸湿官能团的吸湿性从强到弱初步排序为：奥美拉唑类药物：镁盐>磺酰基>亚磺酰基；奥扎格雷类药物：有机酸钠盐>有机酸；地塞米松类药物：磷酸钠盐>磷酸酯>>醋酸酯；含1 个苯环类药物：酚羟基钠盐>水杨酸钠盐≈含氯苯酚>>氨基酚≈氨基苯甲酸≈氨基苯磺酸≈氨基苯甲酸≈酰胺类；氢化可的松类药物：琥珀酸钠盐>琥珀酸酯>醋酸酯；双氯芬酸类药物：钠盐>钾盐。

表5 同时显示，当药物化学结构相同或相似时，吸湿性越强，其大部分的比表面积也越大，此现象的发生，可能是因药物的化学基团不同导致化合物的分子排列和空间结构不同，增大了比表面积，最后由可能吸湿官能团和大比表面积2个因素协同提高了此药物的吸湿性。3.3 药物吸湿性、溶解性、比表面积之间相关性分析3.3.1 药物吸湿性、水中溶解性、比表面积之间相关性 先将631 种药物数据按水中溶解性从易到难分为7 类，然后分别计算，统计各类药物比表面积和吸湿率，结果见表6。由表6 可见，药物平均吸湿率随水中溶解性增大而提高。药物在水中溶解性达到略溶以上时，其在水中溶解性随平均比表面积增大而降低；在略溶以下时，其在水中溶解性随平均比表面积增大而增大。

3.3.2 药物吸湿性、乙醇中溶解性、比表面积之间相关性 先将631 种药物数据按乙醇中溶解性从易到难分为7 类，然后分别计算、统计各类药物比表面积和吸湿率，结果见表7。由表7 可见，药物在乙醇中溶解性达到溶解以上时，其平均吸湿率随乙醇中溶解性增大而提高；在溶解以下时，其平均吸湿率与乙醇中溶解性不相关。药物在乙醇中溶解性达微溶以上时，与平均比表面积不相关；降到微溶以下时，随平均比表面积增大而降低。

3.3.3 药物吸湿性、水和乙醇中相同溶解性、比表面积之间相关性 先将631 种药物按在水和乙醇中具有相同溶解性分为7 类，然后分别计算、统计各类药物比表面积和吸湿率，结果见表8。

由表8 可见，当药物在水和乙醇中的溶解性相同时，除溶解性为极微溶的巯嘌呤以外，此类其他药物吸湿率与其在水和乙醇中的溶解性正相关。此类药物的溶解性和平均比表面积不相关。

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讨论 影响药物吸湿性的因素包括药物自身内因和环境外因：内因包括药物的化学性质(如化学成分、晶型[6]、结晶度、聚合度、吸湿官能团数量和强弱[9]等)、物理性质(如粒径[10]、比表面积[11-12]、空隙大小和多少、表面光滑性、结实程度等)；外因包括药物初始含水量、周围微环境的相对湿度和温度等。严小红等[13]研究表明，氟康唑分别在不同温度、不同湿度中，其Ⅱ型和一水合物晶型会相互转化。表征药物吸湿性能的参数有临界相对湿度、吸湿率、平衡吸湿率、吸湿速率、吸湿加速度等。表征药物吸湿行为的数学模型有BET、GAB、Halsey、Henderson、Peleg、Oswin、Smith等[14]。吸湿曲线图有吸湿率-时间曲线图(水蒸气吸附动力学曲线图)、吸湿率-相对湿度曲线图(水蒸气吸附-解吸附等温曲线图)等。何群等[15]研究表明，秦香止泻喷雾和减压干燥干膏粉的吸湿率-时间曲线均为对数正态分布模型；吸湿率-相对湿度曲线分别为：喷干粉符合逻辑斯蒂模型，减压干燥粉符合修正指数函数曲线。药物吸湿后的水分可能成为药物的自由水(吸附水)，或形成结晶水，或与药物发生化学反应，第一种水分在低相对湿度下一般可完全放湿，后2种水分则不放湿。因此，文中表4 所列极具引湿性药物的不同放湿现象的原因可能是，当吸附的水分子和药物仅形成表面物理吸附(范德华力吸附或毛细管吸附)或氢键吸附时，属可逆吸湿，所吸水分在低相对湿度环境中会完全放湿，此种吸湿可能与比表面积相关性强；当吸附的水分子全部与药物形成了结晶水或发生化学反应时，属不可逆吸湿，所吸水分在低相对湿度环境中不会放湿，此种吸湿可能与比表面积相关性弱；当吸附的水分子和药物同时发生以上2 种情况时，属部分可逆吸湿，所吸水分在低相对湿度环境中会部分放湿，此种吸湿可能与比表面积相关性弱。由表6 可知，对于水溶性在略溶以下的药物，可采用提高比表面积的方法提高其水中溶解性[16-17]，提高药物比表面积的载体主要有介孔硅材料类[18-19]和多孔淀粉[20]，原理是高比表面积和空隙材料将难溶性药物分子吸附到表面及内孔中，以纳米小粒或非晶态形式存在，提高其溶解度或溶出度[21]。该方法已用于白藜芦醇[22]、西洛他唑[23]、吲哚美辛[24]、穿心莲内酯[25]、三氧化二砷[26]、紫杉醇[27]、姜黄素[28]、淫羊藿总黄酮[29]、青蒿素[30]、阿司匹林[31]等难溶性药物溶解度和溶出度的提高。本研究基于《化学药品对照品图谱集—动态水分吸附》中药物的水分吸附动力学曲线图，较系统地分析了药物吸湿性、比表面积、溶解性之间的相关性，表明药物吸湿性与比表面积、水中溶解性、吸湿官能团正相关，与乙醇溶解性相关性较复杂。药物的水溶性、乙醇溶解性和比表面积有较强的相关性，本研究为药物防潮工艺和难溶性药物溶出度提高提供了参考。