仿制药开发中的晶型专利规避策略

仿制药开发中的晶型专利规避策略

摘要

本文主要研究了仿制药开发过程中规避专利的方法和策略。目前，中国制药企业在研发仿制 药时，除了原研化合物专利障碍以外，通常还会遭遇原研的晶型、制剂、工艺等专利障碍。如果按照原研专利 晶型进行开发，面临化合物专利到期后还存在晶型专利期限的障碍，或存在极高的侵权风险，导致产品上市时间延迟，不利于市场竞争。本文基于此，选择不同的角度和方法，提出了研究罗沙司他的共晶化合物以规 避其晶型专利的方法; 为药物有效规避晶型专利提出了卓有成效的方法和路径，并且能够形成自主知识产 权，加快仿制药开发上市。 

 仿制药及相关专利策略概述 仿制药在各国政府的大力推动下蓬勃发展。特 别是近年来，诸多“重磅炸弹”级品牌药专利的集中 到期，加剧了国际仿制药市场特别是美国等主流市 场的竞争，更是成为我国医药企业培育出口新优势的难得契机。为降低药品市场价格，使需求人群能 够更容易、更便利地获得急需的各种药品，各国政府 积极鼓励仿制药企业对品牌药进行仿制。美国政府 设立了专利挑战机制和严格而精巧的仿制药审批制 度，即简明新药申请( abbrevitive new drug application， ANDA)［1］。中国政府推荐优先审评同时申报 中美的仿制药和/或采购进行可专利挑战的仿制 药［2］。对于一个药物来说，专利申请的数量往往非常巨大，既包括核心专利，通常为化合物专利，也包括外围专利，如晶型、制剂、工艺专利等;各专利的关系错综复杂，而且一篇专利往往在多国申请［3］，各个 国家针对相同专利的权利要求范围以及法律状态各异，这就进一步增加了专利情况的复杂性。即使核 心专利已经过期，但大量外围专利仍然处于有效状 态，继续阻碍仿制药厂家的仿制药品上市，仿制药厂 家仍然难以无风险地提早上市产品。 1．1 仿制药开发的专利挑战机制 医药产业是我国培育战略性新兴产业的重点领域，极具发展潜力。近年来，不少有远见的药企选择开发欧美仿制药，尤其是开发美国市场的第一家仿制药( 首仿药) 。提 到美国首仿药，就不可避免地要探讨其与美国《药 品价格竞争和专利期延长法》 ( 也称“Hatch-Waxman 法案” ) 的关系。美国的《药品价格竞争和专利期延 长法》明确规定， ANDA 申请者可以通过发起专利挑 战，谋求获得更有利“席位和收益” : 第一家提交 ANDA 申请且挑战专利的公司，可获得相对优先的 审评席位和有可能获得市场专卖权; 其中的挑战专 利即为在新药获批后的第5 年的 d 1 递交 ANDA 申 请，同时根据橙皮书( orange book，OB) 中列出的药 品的相关专利，采取第四段声明———声明相关专利 无效或者不侵犯相关专利( 即通常所述的 PIV 声 明) 。在美国，一方面新药拥有者可以获得由于 FDA 审批耽误时间的补偿; 另一方面，为了激励仿 制药的开发，规定如果第一家仿制药厂商( 即首仿 药申请者) 能够采用第四段声明挑战专利并且成 功，则可以获得 180 d 的市场专卖权，而不挑战专利 的 ANDA 申请人，不能在新药获批后的第 5 年 d 1 递交 ANDA 申请，而是需要在新药获批 5 年后才能 递交 ANDA 申请。专卖权过后，其他仿制药才可以 上市销售［4－6］。 1．2 中国药企仿制药专利挑战现状 从国际经验 来看，仿制药企业通过首仿专利挑战取得药物上市， 不仅为企业赢得了巨额利润，也通过技术和资金的积累，为企业下一步新药研发创新提供了重要支撑。因此，在当今医药市场多方博弈的竞争格局中，我国医 药企业在美国提交 ANDA 申请，开展仿制药专利挑 战，争取180 d 独占期，不仅能够以相对较小的成本赚 取比普通仿制药以及国内仿制药品更高额的利润回报，获得与辉瑞公司、默克公司、梯瓦公司等跨国药业 巨头竞争的主动权，更能够迅速提升我国医药企业的 综合实力，从而实现我国医药产业结构的全面调整。 目前，医药市场较为成熟的区域主要集中在美 国和欧盟，使之成为全球仿制药厂商竞争角逐之地。然而早期，国内仿制药企大多因认证缺失、不熟悉法规、专利意识和战略不成熟等，未能早早抓住这场首仿争夺战中的机遇，因而无法赢得这场竞争潮带来 的市场红利。 如辉瑞公司研发的降血脂药物立普妥( liptor， 通用名:阿托伐他汀) 是医药史上第一个突破千亿 美元大关的重磅炸弹药物，该药品专利于 2011 年 11 月在美国失效。而针对其 ANDA 申请和专利挑 战早在 2003 年以后便拉开了帷幕，当立普妥的首仿 竞争在美国如火如荼进行的时候，国内企业却由于各种障碍被阻挡在游戏的门槛之外，只好眼睁睁地 看着这场高回报的竞争失之交臂，实为可惜［7］。近年来，中国药企把握全球大量创新药专利到 期高峰到来的战略机遇，将眼光盯上国际市场，然 而，仅个别中国药企能在国际市场中分得一杯羹。 2011 年，江苏恒瑞药业挑战艾普昔布美国首仿 专利成功，最终取得 FDA 批准并上市，这是国内首 例成功挑战美国专利并赢得创新药注射剂艾普昔布 首仿的 ANDA 申请新药，也开创了仿制药企通过专 利挑战获取首仿打入美国市场的先河。中国药企进行美国仿制药特别是首仿药申报， 还是相对新的方式，且首仿药存在较高的经济利益 预期，是值得中国药企开展的申报方式，同时也需要 企业提早进行准备，包括专利评估、分析、专利策略 准备、技术准备等［8］。1．3 仿制药开发的专利策略 一种药品要上市，往 往涉及多个方面，包括活性物质本身( 即化合物) 、 化合物的制备方法、化合物的检测方法、化合物的晶 型形式、药品的处方( 即组合物) 、药品的制备方法、 药品的使用方法( 即适应证) 用途等; 新药原研企业 往往为其品牌药申请多个专利，将其重重保护起来。我们通常将药品中活性成分的化合物专利称为基础 专利( 核心专利) ，从属专利( 外围专利) 则包括药品 活性成分的异构体、晶型、盐类、制备方法、制剂处方、 新的适应证等，甚至可能涉及特定药物制剂形式，如 特定结构形式的胶囊、异形片和不同的剂量等。FDA 的橙皮书所列药品专利即 OB 专利信息对 于仿制药开发尤为关键。基础专利到期日往往较早，因而也通常视为该药品专利到期日，而从属专利 到期时间则相对较晚，有时可相差十多年。因此，在 基础专利到期较早，技术壁垒较高的情况下，企业通 常优先考虑从到期较晚、易于攻破的从属专利下手， 其中主要涉及的有药品活性物质的晶型专利、药品具体处方的制剂专利、药品的用药方法专利等。晶型专利的主要特点有:
① 为物质专利，能够 从实质上保护药品。
② 因原研企业的研发时间早， 往往保护了有利晶型，专利壁垒较高。
③ 专利保护 的晶型往往是原研药品使用的晶型，而为了规避专 利而改变晶型将使仿制药的生物等效风险增加，晶 型专利能够增加仿制药开发难度。 鉴于仿制药申报和药品上市面临的专利障碍和相 关专利的特点，通常针对仿制药厂商面临的晶型专利、 仿制药开发的专利策略，可从以下几个方向考虑。 改变晶型可以相应改变晶型的结晶度、粒径、溶出特性，进而相应改变制剂处方，在规避了晶型专利 的同时可在一定程度或范围内避开制剂专利的障碍，并且同时形成自主知识产权和产品竞争力。 其次，如果无法绕开专利保护晶型，则仿制药厂 商要上市药物可能面临一连串的专利侵权的风险; 为了提交美国 ANDA 申请，需向 FDA 提交 PIV 声明，随后仿制药企业将可能会面临原研企业的诉讼， 此策略耗时长、费用高，如无充分把握，代价较高，这 是许多国内企业难以承受的。一旦诉讼失败，那么仿制药企业上市可能面临原研公司侵权的起诉与赔偿。同时，原研公司也可能会选择与仿制药企业达 成协议的保守策略，以一种双方利好的方式和解，近年来首仿专利挑战以和解告终渐成趋势。该策略是最复杂的，也是不确定性因素最高的［9］。 如果以上方法均无法通过，那么仿制药企业只 有被动等待专利过期，这是一个漫长的过程，仿制药 厂家将丧失这段时间上市盈利的大好机会，同时面 临后期更大的市场竞争，在此过程中不排除有其他 仿制药厂家挑战专利成功，或许可以坐收渔利。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷公众号。

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罗沙司他仿制药开发专利分析 仿制药厂商如何规避原研药的晶型专利，是仿 制药开发者在研发之初就需要考虑的问题。本文通 过研究罗沙司他( roxadustat) 晶型专利规避方法，为 仿制药研发者在研发中如何规避晶型专利提供了一 种思路。其化学名为［( 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异 喹啉-3-羰基) 氨基］乙酸，结构式见图 1。

罗沙司他是由美国菲布罗根公司( FibroGen) 研 发的一种缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶( HIF-PH) 抑 制剂，其作用机制是模拟缺氧状态，抑制 HIF 被羟 化降解，从而激活并稳定 HIF，诱导促红细胞生成素 产生，最终达到治疗贫血的作用; 其通过口服给药， 与传统的输血相比，具有更好的使用顺应性; 其在 2017 年底被国家药品监督管理局药品审评中心形 容为“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”的新药，被列为优先审评药物，在 2018 年 12 月在中国获得批准上市，用于治疗慢性肾病或终末期肾病导 致的慢性贫血;其极可能成为一个重磅炸弹级药物， 其预测销售额可为20 亿美元［10－13］。 罗沙司他化合物于 2004 年 12 月 16 日在 PCT 申请 WO2004108681 中公开，此申请进入了中美欧 等，都保护了罗沙司他具体化合物及其盐/酯等，是 其基础专利，到期时间至 2024 年 6 月。随后，为了 延长其药品生命周期，在 2013 年原研公司申请了晶 型专利 WO2014014834 及其同族，分别在中美欧等 国家/地区要求保护包括晶型 A 在内的多种晶型和 与多种氨基酸的盐，此晶型专利可使其药品的保护 周期从 2024 年延伸至 2033 年。仿制药企业若不能 突破此专利的限制，将不能及早上市此产品。 我们本着使仿制药尽早上市又提升自身实力的 目标，对罗沙司他的中国专利规避方式方法、专利策 略等进行了分析、研究和尝试。 2．1 罗沙司他的相关专利 全面分析罗沙司他的专利，发现其存在包括化合物、晶型、工艺、制剂等多 篇专利，主要专利见表 1。

可以看出，原研厂商对罗沙司他化合物的保护 非常重视，也很全面，有 3 篇专利。因此要挑战化合 物专利即无效化合物专利，难度较大且费用等成本 也会较高。而其他专利申请时间较晚，到期时间也 相应较迟，要及早上市仿制药，必须无效专利或者突破专利范围，突破技术壁垒。根据药品领域内的已有经验，突破晶型、工艺或制剂专利堡垒相对容易、 成本相对较低且收益巨大。如果能够突破晶型专利，则在其基础上可以相对容易地突破工艺或制剂 的专利限制。因此，突破其晶型专利对于仿制药的 提早上市有关键性影响［14－16］。有鉴于此，全面、完整地分析晶型专利保护的情 况，为制定专利策略和规避专利方法提供信息/支持和技术建议是非常有必要的。 
2．2 晶型专利权范围分析 原研 Fibrogen 公司在 2012 年 7 月 16 日递交了优先权申请，然后在 2013 年 7 月 15 日递交了国际专利申请( PCT 申请) ，依 据 PCT 条约进入中国，相当于在 2013 年 7 月 15 日 向中国递交专利申请，并且在 2016 年 8 月获得授权 公告，其欧美同族也获得了授权。同时，其还有一些 同族申请在审查过程中，见表 2。

根据各专利的授权内容及同族专利申请要求保 护的内容可知，原研公司想要重点保护的晶型为晶型 A，同时也要求保护其他多种晶型和多种盐，包括氨基酸的盐，这些保护在美国获得了授权，且美国是既保护了晶型本身，又保护了晶型的组合物; 在中 国和欧洲目前授权的范围是保护了晶型 A 的组合物，但实质上仍然是对晶型的保护，因为没有关于 组合物组分的其他任何限定，且原研公司仍然在递交新的分案或继续申请仍然要求保护晶型 A 等晶型本身。 
2．3 晶型专利审查、对比文件分析 对晶型专利无 效可能性进行分析，首先查阅和分析了其专利审查 历史文件。在中国和欧洲，审查时采用的对比文件 基本相同，涉及对比文件 D1( US 20040254215) ， D2 ( CN 201310302822．0) ， D3( WO 2013013609) ，晶型 A 主要相关专利及有关信息见表3。根据晶型专利申请的审查过程看，对于新颖性 申请人很容易就克服，只要给出数据认为与 D1( US 20040254215) 中公开的化合物晶体形式不同即可克 服;对于创造性质疑，申请人认为其晶型 A 具有较 好的稳定性等也就是说具有更好的性能而具有创造性，这一观点也被审查员予以接受，且申请人还证明 对比文件 D3( WO 2013013609) 公开的为错误信息， 实际上没有公开罗沙司他晶型任何相关信息而对其 申请的晶型的创造性无影响，也被审查员接受，最终获得授权。从整个审查过程看，晶型 A 的创造性存在可争议性，但仍然被答复通过。同时，根据审查过程中采用的对比文件看，对于罗沙司他晶型 A， 相关的现有技术较少，且还存在可能错误的信息， 对于要无效专利来说，是一种不利的现况［17－18］。2．4 其他有关专利分析 如前所述，罗沙司他除了 存在晶型专利外，还存在制剂、工艺和使用方法等专 利，其中，工艺、制剂和使用方法专利都直接或间接 地与晶型相关，如使用不同晶型可因晶型不同存在不同性质而采用不同处方，得到不同制剂产品，且晶型不同，则原料药制备工艺需要调整，也会导致工艺 可能与专利工艺不同;另外，原研公司保护的使用方 法专利是与晶型相关。因此，如能够规避晶型，则使 用方法专利可相应规避。此外，工艺专利和部分使 用方法专利与晶型专利属于同族专利同时到期; 而 制剂专利是更迟递交的申请，目前还在审查过程中， 若其授权则到期时间比晶型专利更迟，如不能规避 只能进行无效才能使仿制药尽早上市，这样对相关 专利都进行无效，将面临较多的诉讼，较高的诉讼时间成本和费用成本。综合上述分析和面临的各种现况，重点考虑中 国市场，同时需要兼顾美国等市场，结合申报法规， 认为对晶型专利采用开发新晶型以规避专利比较适 宜，这样将来在美国即会涉及第四段声明，侧重于不侵权，既有 ANDA 获得市场独占的资格，也可以避 免更多的诉讼费用等。罗沙司他化合物专利到期相对较早，而其晶型 专利到期相对较迟且与其他专利有较大关联，规避 晶型专利从而突破专利限制，有利于罗沙司他仿制 药的整体开发和各种成本控制，具有较高的实用性 和可行性及经济价值预期。

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 罗沙司他晶型专利的规避方法 为了尽早上市仿制药，降低风险和费用成本等， 综合考虑后认为开发新晶型是一种较好的选择，于是进行了新晶型的筛选研究工作。 我们使用了多种方法，包括在多种溶剂中，不同条件下结晶，不同的滴加溶剂的方式，微波、超声等 多种条件下结晶，发现可以得到某些新晶型;但通过对新晶型的性质研究发现，所得的新晶型更易转变为晶型 A，即筛选得到的新晶型不适于开发为制剂， 不具有成药性，此种方式不可行。因此，仍然需要筛选其他晶型或者采用其他方式开发可供使用的原料 形式。 我们查阅药品领域内的专利、文献后发 现［19－21］，关于复合物，固体分散体的专利申请很多， 关于共晶的专利申请也有一部分，但相对其他类型 显得较少。由此产生一些想法，即是否可以开发共 晶，既规避了专利又提升自我竞争力? 而开发共晶 是否可行和是否有法规支持，我们查阅了 FDA 的有 关法规条款，发现 FDA 发布的《药物共晶的监管分 类》修订指南草案，提供了关于共晶固态形式的监 管分类等信息。FDA 在指南中表示“共晶是由 2 种 或更多不同分子，通常是药物和共晶形成物在相同 的晶格中组成的结晶物料。共晶可以根据需要用于增强药品生物利用度和稳定性，以及在药品制造过 程中提高 API 的可加工性能。其第二组分是非易 失性的”。 根据美国安全物质特别委员会数据库( Select Committee on GRAS Substances， SCOGS) ，结合 FDA 相关法规、指南，认为可尝试采用氨基酸和常用的食 用酸物质，糖类物质、酰胺物质等物质作为共晶形成 物。最终通过实验，我们获得了多种共晶，也发现了稳定存在的和溶解度比罗沙司他晶型 A 更好的共 晶。溶解性较好，有利于药品的溶出和体内的生物 利用度，意味着具有较好的制剂可行性。 通过对专利挑战制度、罗沙司他药物的专利布局情况、侵权和无效可能性等的全面分析，我们选择了规避晶型专利的策略; 而通过研究药品专利文献 和 FDA 法规及安全物质相关的数据库，制定采用开发共晶的具体方式，最终结合实验，筛选寻找到具有较好稳定性和较好溶解度性能的共晶，为制剂的开发提供了一种可能选择。 

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总结通过对罗沙司他相关专利的全面分析，综合考虑专利、法规、市场、项目进展预计等因素，制定了开发新晶型规避晶型专利及其相关专利的策略; 采用以常用辅料，或者某些惰性物质，或者某些具有保健作用的物质，或营养助剂，或者具有某些辅助药物作 用的物质为共晶形成物，与药品的活性成分一起形成共晶的方式，筛选到稳定性、溶解性比现有晶型更 好的共晶这种非常规的新晶型，规避了晶型专利障 碍;又能够保证药效，甚至可以提高药效。这种策略 和方法，突破了专利限制，提升了企业自身实力，提高了产品竞争力，可以获得较好的市场价值，为规避专利和新晶型开发提供了一种新的思路和方法; 但 仍然存在一些疑问有待进一步研究、解决。 罗沙司他与其他物质的共晶体，作为药物活性成分的一种形式，在已有的上市药物中，暂未见类似情况，因此原料药如何控制质量标准是未知的尝试， 还需要进一步研究; 共晶体药物活性成分在药品申请上市的行政法规审批中如何看待，仿制药公司如何安排及安排哪些实验提供哪些实验数据，如何撰写申报资料满足法规要求都没有明确法规规定，没有可参考实例，如何配合法规要求还需要细致研究。