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缺电子的二价硫原子具有两个正电势区域，可以与氮、氧或者π体系这些电子供体形成类似氢键的作用，这种相互作用广泛存在于天然产物和药物分子中，硫原子对于调节分子的构象和活性具有令人欣喜的效果。
硫原子S广泛存在于药物分子和天然产物中，因为它特殊的属性，常用于调节分子中杂环化学排布。图1显示了一些典型的带有S的天然产物化合物,例如青霉素、基于二硫键的环缩肽、磺酰化二酮哌嗪、博来霉素和噻唑肽类抗生素等。
硫原子影响分子构象的原理
含有二硫亚砜或者磺胺类化合物的化合物受益于S的极性调剂和离子态的调节，更容易产生易于合成的类似物。同时将S引入杂环或者替换芳香环C，会提高化合物的选择性和配体靶标的适应性。例如，在Xa因子抑制剂的优化中，引入S会极大的改善化合物的亲和力。
噻吩化合物1与苯基同系物2的40倍亲和力的差异在于将苯环替换为了带有S的噻吩环，同样的化合物3和4同样使用2,2'-联噻吩替换联苯也导致了活性的大幅提高。化合物5 (利伐沙班)的抑制效力优于对位和间位氯苯同系物6和7，强调了氯原子位置的准确性同样重要性。
研究表明分子的低能态构象对其生物活性具有较大的影响，通过引入分子内氢键、成环、利用吸引或者排斥作用优化分子等策略已经被成功运用于药物设计中。探究S原子带来的活性的变化原因，发现它对于分子构象存在较大的影响。C-S的反键轨道σ*类似于一个σ-hole,具有正电势，能与供电子原子N或者O形成类似氢键的非共价相互作用。
这种相互作用虽然更多的出现在分子内，但是C-S反键轨道的这一特性也是的它在蛋白和配体之间的相互作用中发挥作用。例如S与芳香体系（π体系）之间，或者S参与的类似卤键的作用。
化合物8的晶体结构显示S原子与胍基N之间存在一个2.5Å的相互作用，使得分子噻二唑环与胍基形成一个顺式的平面。化合物9的晶体结构也显示了S和吡啶N的相互作用锁定顺式结构的偏好。
自然键级(NBO)分析表明，稳定顺式构型的原因在于N或者O原子的面内孤对电子离域到C-S反键轨道（σ*轨道)。
使用DFT计算S对分子的顺式反式的相对能量的影响，结果也表明在顺式构象时，分子的能量相对较低, 因此分子更喜欢保持在顺式构象。
硫原子影响化合物活性的案例
这种几何约束效应在药物化学中普遍存在，来源于醇、醚、酯、酮或者酰胺键的羰基部分的O原子作为电子供体与S形成类似的相互作用。例如下面的Xa因子抑制剂，噻吩S与羰酰胺羰基O之间的相互作用是的左边的并环可以按照更加合理的朝向进入S4口袋。
又比如下面的ALK抑制剂化合物醇(a)和二醇(b)与ALK关键配体-蛋白相互作用表明噻唑S和悬挂的羟基O原子之间存在紧密的O…S作用。
值得一提的是, S…O作用对于位置较为敏感，例如在VEGF抑制剂中将酰胺键O与醚键S调换位置，则化合物的活性丢失，因为这种对调使得硫代酰胺部分相对于二取代吡啶环采取了几乎正交的朝向，S和O的距离变大到了3.8Å。
又如B-Raf V600E激酶抑制剂达拉菲尼( 193)于2013年5月被FDA批准用于治疗与B-Raf V600E基因产物突变相关的黑色素瘤。在前期的优化过程中，发现利用N…S的相互作用可以稳定化合物构象，使得其更好的与蛋白质结合。
总结
综上，以往的药物设计中利用这种S与O和N之间的的非共价作用来提高化合物活性的思路很少被提及，然而通过这些例子确实可以发现他们的这种非典型的相互作用对于药物设计无疑是非常具有参考意义的。
