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本期是关于ECD/NMR计算在确证天然产物金丝桃酮A-C的绝对构型研究中的应用。
从特色天然产物类群和重要药用植物类群中发掘结构新颖、活性显著的化合物是植物化学研究领域的重要内容。多环多异戊烯基间苯三酚衍生物（Polycyclic Polyprenylated Acylphoroglucinols，PPAPs）是一类结构新颖、生物活性显著的天然产物，它们具有非常广泛的生物活性，包括细胞毒性、抗菌、抗氧化和抗抑郁活性。针对复杂且结构新颖的PPAP中所共有的C-1位苯甲酰基寻找、合成替代物正成为有机合成和药理学领域的研究热点。
中国药科大学中药学院天然药物研究团队从金丝桃果实中分离鉴定出3个具有A型双环[5.3.1]十一烷母核且苯甲酰基特征片段发生“迁移”的间苯三酚混源萜类新骨架化合物金丝桃酮A-C（Hyperforones A–C），通过多种波谱技术（UV、1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、HMBC、ROESY、HRESIMS）确定了这些化合物的结构和部分构型，并通过NMR计算方案结合DP4+概率分析对复杂结构进行了充分验证，为PPAP中C-1酰基的构效关系（SAR）研究提供了理论支持。
多环多戊烯基间苯三酚（PPAPs）是由单环多戊烯基间苯三酚（MPAPs）生物合成而来，通过进一步环化形成不同类型的PPAP，如金刚烷、螺环、桥环和其他一些复杂的骨架。文献记载，大部分结构复杂且新颖的PPAP拥有C-1苯甲酰基。因此，寻找C-1苯甲酰的替代物可以获得多样且新颖的PPAP结构。研究人员首先采用1H NMR特征信号快速识别和HPLC-DAD导向分离的研究策略，从金丝桃果实中获得了三个全新的苯甲酰基特征片段发生“迁移”的A型双环[5.3.1]十一烷骨架，金丝桃酮A-C和两个生物合成同系物，然后运用HRESIMS和1D & 2D NMR技术确定了它们的平面结构和相对构型，并采用CD激子手性法确定了绝对构型。
基于光谱实验事实，研究人员在殷赋云平台（https://cloud.yinfotek.com/）上运用ECD/NMR计算方案结合DP4+概率分析对新骨架化合物的复杂结构进行了充分验证。结果表明，通过半缩酮化/逆克莱森重排反应联合生成C-1位H取代双环[5.3.1]十一烷骨架具有可行性。在该类骨架的生源合成过程中，串联的半缩酮化/逆克莱森重排反应可能是其结构中苯甲酰基特征片段发生“迁移”的关键步骤之一。
下文针对本研究中的ECD/NMR计算方案展开介绍。
研究人员获得金丝桃酮A之后，通过NMR光谱分析确定了化合物1的平面结构是一个苯甲酰基迁移的PPAP，并且具有唯一的C-1位H取代双环[5.3.1]十一烷骨架（图1），PPAP中的苯甲酰基从C-1迁移到C-28上的氧原子。从金丝桃酮A的ECD图谱可以看到负手性特征，这是由非共轭羰基（C-11）和烯醇化2,4-二酮基团之间的激子耦合造成的（图2A），这两个耦合生色团在空间上逆时针排列，决定了两个桥头中心（Bridgehead Centers）的绝对构型为1S和5S（图2A)。研究者尝试获得金丝桃酮A特别是对于苯甲酰基取代的C-28的绝对构型，但是失败了，于是决定用量子化学的方法对NMR位移数据进行计算来获得C-28的绝对构型。
研究人员在DMSO中使用IEFPCM模型，在mPW1PW91/6-311+G(2d,p)理论水平下用密度泛函方法（DFT）计算了C28异构体的1H和13C NMR化学位移：(1S,5S,7S,10S,28S)-1和(1S,5S,7S,10S,28R)-1。由图2B可见，(28S)-1的13C NMR化学位移计算值与实验值更吻合，相关系数R2达到0.9989，校正后的平均绝对偏差为1.56 ppm，校正后的最大绝对偏差为3.88 ppm。DP4+概率分析进一步证实，最可靠的结构是(28S)-1，概率为100%（图2B）。
因此，金丝桃酮A的绝对构型定为(1S,5S,7S,10S,28S)。运用类似的计算方法，研究人员确定金丝桃酮B和金丝桃酮C中C-28的绝对构型分别是(1S,5S,7S,10S,28S)-2和(1S,5S,7S,10S,28S)-3。它们的ECD计算值与实验值相符（图3、4）。确定C-28的绝对构型后，研究人员提出了生物合成苯甲酰基“迁移”的步骤。
在这项研究中，研究人员发现金丝桃酮A-C是第一批具有A型双环[5.3.1]十一烷母核且苯甲酰基特征片段发生“迁移”的间苯三酚混源萜类新骨架化合物。通过GIAO NMR计算和DP4+概率分析以及生物合成推理，解决了它们中的一些结构问题，特别是C-28的绝对构型。研究结果揭示了富电子苯甲酰基在形成具有新型骨架的各种PPAP中起到关键作用。本研究提出的生物合成苯甲酰基迁移步骤启发了PPAP的多样化合成，并促进PPAP中C-1位苯甲酰基特征片段的构效关系（SAR）研究。该成果已经发表在《Organic Chemistry Frontiers》上。
