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作为药物化学家，我们的目标是寻找具有高效、低毒的新化学实体药。二十世纪早期，这个过程通常依赖药物化学家的个人经验，通过发现先导化合物，而后对其进行优化来实现。先导化合物（Lead Compound）是一种具有药理学或生物学活性的化合物，可被用于开发新药，其化学结构可被进一步优化，以提高药力、选择性，改善药物动力学性质。
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先导化合物的发现途径
药物化学家通过各种方法获得的具有特定生物活性和独特结构的化合物被称为先导化合物（Lead Compound）。先导化合物可用于进一步的结构改造与修饰，开发受专利保护的新药品种。先导化合物的发现有如下几个途径：
先导化合物的传统发现途径
1）天然化合物的发现途径
自然界是潜在的先导化合物的丰富来源。这些来源主要有：植物群、动物群、微生物、海洋生物、人体化学物质。它们一般具备如下特点：新颖的结构类型，独特的药理活性，资源有限及地域性差异，有效成分含量很低，大多数结构复杂，作用强度不同等特点。综合来看，植物中含有大量结构多变的生物活性物质，很多现代药物来源于植物，如吗啡、奎宁、紫杉醇、青蒿素等。从植物中获得的一类最重要的活性物质是生物碱，含有胺基并呈碱性。动物的毒素一般为生理活性很强的化合物，通过结构改造可发展出很多新药物。从微生物的代谢产物中同样可以获得药物，常见的如美伐他汀和洛伐他汀。
抗疟疾药物青蒿素的发现例子【1】
2）内源性生物活性物质
内源性生物活性物质也是先导物的重要来源。我们可通过对体内内源性活性物质的研究，在分子水平上了解它们对人体机制的自动调节过程，“有的放矢”地发现先导化合物，并由此开发针对疾病的治疗药物。比如说，受体的激动剂可以作为新受体激动剂的先导化合物，也能够作为研究受体拮抗剂的先导化合物。酶的天然底物可用于研究竞争性抑制剂的先导化合物。西咪替丁的发现过程【2】氮原子上接上吸电子基团，以此降低体系的碱性 ，保留化合物活性
3）通过药物代谢作用得到先导物
通常来说，药物经体内代谢后一般失去或降低活性，但是部分药物经代谢后活性提高或者毒副作用减小。因此，这部分代谢产物可以作为新药物研究的先导化合物。著名的例子就是磺胺类药物的发现。
磺胺类成员的结构【3】
4）基于现有药物的副作用发现先导物
以现有药物引起的副作用为线索发现先导化合物。药物常常具有很多种类的生理活性，对一些药物的副作用进行深入仔细的研究，也能够获得新治疗药物的线索。例如在抗结核病药物异烟肼的基础上发展起来的异丙烟肼被发现可以提高情绪，而广泛用于抑郁症的治疗方案之中。
从异烟肼到异丙烟肼
5）偶然发现与随机筛选
早期的药物主要是偶然发现的，其中比较著名的案例就是“抗癌药里的青霉素”顺铂的发现。现代发现药物活性的有效方法是筛选。药物化学家通过整体水平、组织器官水平、细胞水平甚至分子水平的筛选模型从众多的化合物中挑选出有生物活性的作为先导化合物。抗肿瘤药物顺铂的药物化学机制【4,5】
6) 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
在新药的研发过程中，大量先导化合物是通过高通量筛选技术对化合物库进行活性筛选而获得的。面对化合物在结构多样性和数量上的挑战，组合化学技术应运而生。它借助自动化技术和固相合成技术，将一些基本小分子通过化学或生物合成的手段装配成大量结构多样性的化合物分子，使一次合成数百个化合物甚至数万个化合物成为可能，大大提高了筛选效率。化合物库通常是指用于高通量筛选的化合物集合，包括真实的和虚拟的化合物库。研究人员按照一定规则去设计虚拟化合物库，然后进行虚拟筛选，之后再合成少量具有成药前景的化合物样品，并进行生物实验筛选，以提高活性化合物的发现比例。按照用途的不同，化合物库通常可以分为用于先导化合物发现的多样性库（Diverse Library）和用于先导化合物优化的靶向库（Targeted Library）。设计虚拟靶向库的步骤包括：片段库构建、核心骨架确定、组合靶向库构建、结构优化和评价。
索拉非尼的发现过程【6】
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先导化合物优化原则
前文讲述了先导化合物的发现途径。通常情况下，先导化合物不一定具备理想的药学性质，甚至存在生物活性、药代性质、毒副作用等方面的缺陷。因此，在它们发展成为理想的候选药物（Drug Candidate）之前，我们需要对其进行合理的化学修饰，以便提高药效，减少毒副作用，提高成药性，提高化合物的稳定性和生物利用度等，这个过程就是先导化合物的优化（Lead Optimization）。
常见的优化方法如下：
生物电子等排原理
生物电子等排体指的是一类化合物或基团，它们拥有近似的分子性质和体积，以及电子分布，并表现出相似的物理特性。例如，N2与CO为等排体，CH3、NH2和OH为等排体。常见的生物电子等排体分为经典和非经典两大类型：
经典生物电子等排体一价原子和基团（F, H; -NH2, -OH; -OH, -SH; CL, Br, CF3, CN），二价原子和基团（-CH2-, -O-, -NH-, -S-; -C=O, C=S, C=NH, C=C），环内等排体， 以及芳香环类等排体。
非经典生物电子等排体如羟基、羰基、羧基。在优化先导化合物的过程中应用生物电子等排体，新化合物可以生成类似原药药理活性的新化学实体或类似物，产生拮抗作用、毒副作用降低，药物代谢性能改进等效应。
前药原理
前药（Prodrug）指一些在体外无（或低）生物活性，在体内被代谢释放出活性物质而产生药理作用的药物。
常用手段1）醇和胺变成酯和酰胺；
2）羰基变成亚胺、缩酮或肟。前药特征1）前药应无活性或者活性低于原药；
2）原药与载体一般以共价键链接，但在体内可断裂，从而释放出原药；3）前药在体内释放出原药的速率足够快，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。
前药设计的目的在于提高药物的选择性和稳定性，延长药物的作用时间，改善药物的吸收和溶解性能，降低药物的毒副作用，以及改善药物的不良口感。前药的原理通常被应用于改善药物的水溶性和脂溶性，提高生物利用度，提高药物的代谢稳定性，改善药物的靶向性等方面。
拼合原理
拼合原理是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，拼合成一个新分子，在体内经代谢再分解成以上两个药物，以期望减小两种药物的毒副作用，求得两者作用的联合效应。基于此原理拼合的药物称为孪药（Twin Drugs）。相同疗效的两种药物拼合，可以产生更强的作用，比如贝诺酯（Benorilate）为阿司匹林与乙酰氨基酚的酯化产物，可以消炎、解热、镇痛、治疗风湿病，且不良反应小，患者易于耐受。
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其他先导化合物优化方法
除了上述几种经验性优化方法，药物化学家还积累了许多经验性优化方法，比如基于药物代谢的软药。与前药相反，软药是指一类具有治疗效果，在体内起效后，经可预料和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。这类药物容易被代谢失活，所以称为软药。软药设计的目的是减少药物的毒副作用，提高药物的安全性。
这篇文章介绍了先导化合物的发现途径和优化方法。这些方法对后续要介绍的计算机辅助先导化合物的发现和优化，具有重要的指导意义。由于近日劳动节假期的缘故，我们将上周四的文章调到今天发布，而本周四将发布一篇针对“生物电子等排”的专题讨论文章，敬请期待！
