分子模拟（上）——量子力学与分子力学

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在前三期内容中，我们提到药物设计的对象是有机小分子和生物大分子。这些分子都是由遵循量子力学原理的原子和电子等微观粒子构成的。考虑到量子力学通常从电子层面解决问题，且能处理的体系较小，人们将宏观体系的牛顿力学引入微观体系，发展出以原子为最小粒子的分子力学和分子动力学，更好地处理药物设计过程中较大的分子体系。掌握量子力学和分子力学的基础知识，可以帮助我们深入理解药物和靶标相互作用的细节。
01分子模拟
随着量子力学、分子力学、分子动力学这些理论计算方法的发展，我们已经能够依据分子图形学原理，通过在计算机上计算分子的物理、化学性质模拟药物和靶标的静态结构与动态行为，对药物实验进行预测和解释。这种可视化的分子模拟技术在近些年来发展迅速，已经成为药物分子设计中的基本工具。图1. 用于分离三卤甲烷的石墨烯膜模拟系统【1】

常见名称及分子文件格式
在分子模拟中，有一些常用的基本单位和名称需要熟悉：1）长度单位：埃米（Ångstrom、ANG、Å）和纳米（nm），它们的关系是 1 Å = 0.1 nm = 10-10 m。化学键键长一般在埃米级别，而分子大小一般在纳米级别。

2）时间单位：微秒（μs）、纳秒（ns）、皮秒（ps）、飞秒（fs）。1 μs = 103 ns = 106 ps = 109 fs = 10-6 s。蛋白质折叠运动一般在微秒级别，而分子动力学模拟的步长一般在飞秒级别。
3）数据量级：比特（bit）。1B（byte）= 8 bit，1 TiB = 1024 GiB = 10242 MiB = 10243 KiB = 10244 B，1 TB = 1000 GB = 10002 MB = 10003 KB = 10004 B。注意：普遍认知里的1 GB = 1024 MB其实是误用。
4）常用坐标系统：笛卡尔坐标（Cartesian Coordinates)。
分子文件格式：在存储分子模拟信息时，小分子坐标文件通常采用MOL、MOL2或SDF格式，大分子坐标文件通常采用PDB格式。MOL文件格式是应用最为广泛的小分子结构存储文件格式，最早是由美国MDL公司开发的，含有组成分子的原子、键、连接性及坐标信息，几乎所有的化学信息学软件都可以读取MOL文件。PDB文件格式是应用最为广泛的大分子结构存储文件格式，最先由美国Brookhaven国家实验室制定，可以存储大分子的三维结构。

处理这些分子信息时，通常需要多个程序一起完成，这就涉及到不同文件格式之间转换的问题。Open Babel (http://openbabel.org/)和殷赋云计算平台【转换分子格式】免费小工具可以帮助大家处理文件格式的转换工作。【转换分子格式】免费小工具1登录殷赋云计算平台2进入菜单栏，选择【计算方案】→【小工具】3选择【转换分子格式】小工具，上传分子文件
02
量子力学
量子力学（Quantum Mechanical，QM）是研究分子结构和性质的最重要的方法之一。只要清楚化学对象或者生物学对象中分子本身的各级结构，就可以研究和这些分子相关联的分子活性的本质，或者它们之间的相互作用。利用量子力学计算方法，可以解释药物的结构和生物活性的关系，也能研究药物和受体的相互作用，为合理药物设计提供依据。QM方法可以大大提高预测的准确性，提供化学对象、生物学对象以及它们相互作用的更准确的模型，但在计算上极其昂贵，通常令人望而却步。

量子力学的基本理论、计算方法与实际应用
基本理论：量子力学主要通过求解薛定谔方程（Schrödinger Equation），从电子层面阐明分子能量、性质及分子间相互作用的本质。它的理论基础发展经历了以下三个阶段：

1）价键理论（Valence Bond Theory，VBT）。VBT主要描述分子中的共价键和共价结合，其核心思想是电子配对形成定域化学键。在处理分子时，将分子当作由原子壳层和成键价电子组成的，其中原子壳层由原子核和内层电子组成，价电子定域于原子壳层之间，形成化学键。与分子轨道理论相比，VBT更接近化学家的分子概念，物理意义较为明确。
2）分子轨道理论（Molecular Orbital Theory，MOT）。MOT主要从分子的整体出发去研究分子中每一个电子的运动状态，认为形成化学键的电子是在整个分子中运动的。每一个电子的运动状态可以用相应的一个波函数来表示。每一个波函数都代表一个分子轨道，每一个分子轨道由原子轨道线性组合而成。这些原子轨道必须符合能量近似原则、轨道最大重叠原则及对称性相同原则。
图2. MOT和VBT理论对甲烷分子电离能预测结果的对比
3）配位场理论（Ligand Field Theory，LFT）。LFT是晶体场理论和分子轨道理论的结合，用以解释配位化合物中的成键情况。与晶体场理论不同的是，配位场理论考虑到配体与中心原子之间一定程度的共价键合，可以解释晶体场理论无法解释的光谱化学序列等现象。
计算方法：在复杂的分子体系中精确求解薛定谔方程几乎是不可能的，因而求解时必须引入各种近似，进而发展出不同的计算方法：

1）从头计算法（ab initio Methods）：包括Hartree-Fock、MP2/MP3/MP4、CISD。除了三个基本假设与数学上应用变分或微扰法之外，不再引入其它近似；求解方程中所遇到的各类积分都经严格计算，不借助任何经验或半经验参数；体系的哈密顿算符（Hamiltonian）包含价层电子和全部内层电子的贡献。从头计算法计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大。
2）半经验算法（Semi-Empirical Methods）：包括MNDO、AM1、PM3。针对Hartree-Fock-Roothaan方程，在波函数、哈密顿算符和积分运算三个层次上进行简化，依赖经验参数，计算精度略低，但是计算量显著减少，适用于较大的分子体系。
3）密度泛函理论（Density Functional Theory，DFT）：使用电子密度取代波函数作为描述体系能量的变量，在概念上以及实际应用中都更方便处理，计算量相对小，适用于大型分子体系的模拟计算。广泛使用的DFT方法有B3LYP。
量子化学可以对生命科学中如下问题进行研究：
药物与靶标分子的电子结构与活性关系，比如，配体-受体相互作用机理；
生物化学反应机理，包括生物体系中的电子转移、质子转移和能量传递；生物体系中的信号传递；无机离子在生物过程中的作用；遗传、突变的量子理论；量子药理学；……
在生物体系中，有许多复杂的反应很难用实验手段进行研究。遇到这种情况，量子化学方法可以直接确定反应所涉及的过渡态、中间体的结构和能量，从而为反应机理提供分子水平上的理解。除此之外，量子力学在分子力场参数的开发中，可以提供分子力学计算中的电荷参数（例如，RESP电荷拟合，可用殷赋云平台的免费小工具实现），是药物设计计算中不可或缺的方法。
03
分子力学
分子力学是一种把微观体系宏观化，利用牛顿力学原理处理分子体系，从而获得分子平衡结构、振动光谱、热力学性质的方法。
常见的分子力场
不同的分子力场，会选取不同的函数形式来描述能量与体系构型之间的关系。到目前为止，不同的科研团队设计了很多适用于不同体系的力场函数，根据他们选择的函数和力场参数，可分为以下几类（粗体为药物设计中常用力场）：
1）传统力场AMBER力场：由Kollman课题组开发的力场，是目前使用比较广泛的一种力场，适合处理生物大分子；CHARMM力场：由Karplus课题组开发，对小分子体系到溶剂化的大分子体系都有很好的拟合；CVFF力场：CVFF力场是一个可用于无机体系计算的力场；MMX力场：MMX力场包括MM2和MM3，是目前应用最为广泛的一种力场，主要针对有机小分子。
2）第二代力场第二代的势能函数形式比传统力场更复杂，涉及的力场参数更多，计算量也更大，当然也更加准确。CFF力场：CFF力场是一个力场家族，包括了CFF91、PCFF、CFF95等很多力场，可进行从有机小分子、生物大分子到分子筛等诸多体系的计算；COMPASS力场：由MSI公司开发，擅长进行高分子体系的计算；MMFF94力场：由Hagler开发的力场，是目前最准确的力场之一，适用于有机小分子和大分子体系。
3）通用力场通用力场，也叫基于规则的力场，它所用的力场参数是基于原子性质计算所得，用户可以通过自主设定一系列分子作为训练集来生成合用的力场参数。ESFF力场：由MSI公司开发，可以进行有机、无机分子的计算；UFF力场：可以计算周期表上所有元素的参数；Dreiding力场：适用于有机小分子、大分子、主族元素的计算。
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我们该如何选择分子体系的计算方法呢？（QM or MM）
QM计算量较大，计算结果相对比较准确；主要用于优化有机小分子的几何结构，计算分子的能量、偶极矩、电荷分布等性质，研究有机反应途径和机理。近年来也逐步应用于计算分子间的相互作用，计算量正比于n4（n = 基函数总数）。
MM计算相对于QM计算快几个数量级，因此所能够计算的体系比较大，可以用于模拟蛋白质、核酸等生物大分子的结构和性质以及研究配体和受体相互作用；分子力学方法可以获得分子的平衡结构、振动光谱、热力学性质等，但不能求得与电子结构有关的其他性质，不能用于研究化学反应；计算量正比于N2（N = 原子总数）。
综上所述，分子力学计算方法是计算机辅助药物设计中的常规方法，将它与量子力学结合起来使用可以取得较好的模拟效果。图3. 在酶促反应的机理研究中，QM/MM方法可将较大的分子体系分区处理