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01分子动力学
分子动力学是利用牛顿经典力学来模拟分子体系的运动的方法。在由分子体系不同状态构成的系综中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以此为基础计算体系的热力学量和其他宏观性质，研究体系性质随时间变化的规律。通过对研究体系的动态模拟，我们能够在分子水平上理解生物大分子的运动与生物功能、蛋白-小分子之间相互作用机理、纳米材料分子的自组装过程。分子动力学模拟是理论计算和实验方法的有力补充，广泛应用于物理、化学、材料科学和生物医药等领域。
常用方法和实际应用常用方法：分子动力学模拟主要考虑三种系综情况，如下所述：
1）NVE系综，指系统的摩尔分子数（N）、体积（V）和能量（E）保持恒定，体系与外界没有能量交换，只是系统内部势能和动能的交换。
2）NVT系综，指摩尔分子数（N）、体积（V）和温度（T）保持不变，体系与外界有能量交换，因此需要采取一定的方法保持温度恒定。
3）NPT系综，指摩尔分子数（N）、压强（P）和温度（T）保持恒定，系统除了需要控制温度恒定外，还需要控制压强恒定。
系综（ensemble）：在一定的宏观条件下，大量性质和结构完全相同的、处于各种运动状态的、各自独立的系统的集合。全称为统计系综。
实际应用：
1）研究配体-受体复合物体系的相互作用机制，例如相互作用模式、诱导契合效应、蛋白骨架运动；
2）预测活性小分子的结合自由能（从而预测Ki、IC50），阐明机理或指导结构改造；
3）优化蛋白结构，如对同源模建得到的结构进行结构优化。
随着分子动力学方法的发展，由此衍生出的诸如膜蛋白分子动力学，拉伸分子动力学（SMD），副本交换分子动力学（REMD），靶向分子动力学（***），微动弹性带（NEB）计算等高级方法也被广泛应用于计算生物学领域。
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02
结合自由能计算
在实际研究中，基于结构的药物设计往往需要对药物分子的活性进行评价。许多药物和其它生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用表现出来的，所以受体和配体之间的结合自由能（Binding Afinity）评价是基于结构的计算机辅助药物设计（CADD）的核心问题。精确的自由能预测方法能够大大提高药物设计的效率。在过去的20年中，随着受体和配体相互作用的理论研究以及CADD方法的快速发展，自由能预测方法的研究受到了越来越多的关注。
结合自由能的计算方法主要有以下三类：
1）自由能微扰（Free Energy Perturbation，FEP）和热力学积分（Thermodynamic Integration，TI）方法
FEP的基本思想是从一个已知体系出发，通过一系列微小的变化变到另一个体系，在每一个变化步骤做分子动力学模拟，再把每一步的体系势能代入相应的公式，就可以得到两步之间的自由能变化，把所有的自由能变化加起来，就得到两个体系之间的自由能变化。
TI的计算步骤和FEP方法相似，其不同点在于自由能差的定义。这类方法的优势在于理论严格，计算结果也较为精确，较为经典。缺陷是数据采集时间很长，且对计算体系有严格的限制，只能适合较为简单的情况，因此在药物设计中还没有达到实用化的阶段。
2）基于经验方程的计算方法
这类方法把结合自由能分解为不同的相互作用能量项，通过一组训练集并利用统计方法得到自由能计算的经验公式。它们的优势在于取样简单，计算量小，在药物设计中应用较多。但这类方法得到的经验公式很依赖于训练集的选择，对不同的体系具有不同的预测能力。除此之外，这类方法不能很好的考虑体系的柔性以及溶剂效应，因此它一般只能对一些体系进行有限的预测能力，通常作为初筛的手段。
3）自由能预测方法
这类方法基于分子动力学采样，主要包括LIE方法和MM/PBSA方法。LIE的理论基础来源于非平衡态统计物理学中的线性响应近似（Linear Response Approximation）理论，把自由能分解为极性和非极性的贡献。它应该是介于前两类方法之间的一类方法，与 FEP比较，LIE的优势在于仅仅需要对体系的始态和终态做动力学采样，因此计算量大大减少。与经验方程方法比较，LIE用分子动力学和蒙特卡罗模拟考虑了体系的柔性，在正确预测复合物结构的基础上对体系的构象空间进行采样。除此之外，它还通过采用在溶剂环境以及蛋白环境两次分子动力学采样，考察了去溶剂化效应对结合自由能的影响。MM/PBSA与FEP和TI方法比较，它的优势在于计算量小，可以用来计算一个配体和一个受体结合过程的结合自由能，对不同的体系具有比较好的普适性，但精度欠佳。
03
客户案例
殷赋云分子动力学案例1
领域：心血管遗传医学单位：广东省某三甲医院方案：殷赋云分子动力学方案作者在两个患有II型心房间隔缺损（ASD II）的毫不相关的汉族家庭中发现了一个全新的MYH6杂合子变异p.E526K。作者采用C2C12细胞瞬时转染实验，证实了这个变异会显著损害肌原纤维组织，但不降低ATP酶活性。这一结果表明，该突变在家族性ASD II中扮演着重要角色。为深入了解其分子机制，作者建立了MYH6蛋白野生型和突变型结构模型，采用殷赋云平台的分子动力学方案进行模拟分析。结果表明，526位突变直接导致了肌动蛋白界面II区的α螺旋之间的氢键减少、空腔体积增大，促进了肌动蛋白结合区Arg665残基侧链的暴露。这一结构变化最终对肌球蛋白马达头与肌动蛋白的相互作用产生负面影响。
https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.119.002732
殷赋云分子动力学案例2
领域：生物科学单位：北京市某高校科研机构方案：殷赋云分子动力学方案
作者在甘氨酸切割系统（Glycine Cleavage System, GCS）中发现穿梭蛋白H上的硫辛酸摆臂在不同蛋白之间进行分子穿梭时起着重要的保护和释放功能。为了深入了解其分子机制，作者采用殷赋云平台的分子动力学方案模拟了 GCS 中蛋白 T 诱导穿梭蛋白 H 发生的构象变化，并且确定了含有氨基甲基部分的硫辛酸摆臂在释放过程中的关键步骤和氨基酸残基。结果表明，硫辛酸臂从蛋白H保护腔释放过程中的4个主要步骤表现出明显不同的能垒和时间跨度差异。这一发现对研究GCS关键反应步骤中的重要分子细节非常重要，并为后期研究酶复合物在代谢过程中的功能机制提供了分时步骤依据。
