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来源：iNature
截至 2021 年 10 月，SARS-CoV-2 已感染超过 2.3 亿人；推广疫苗接种可以帮助建立针对这一流行病的群体免疫力。然而，已经报道了多种疫苗的抗体强度减弱和保护效力降低。随着循环变异在某种程度上逃避免疫反应，这些导致了对先前接受过“初免”疫苗接种的接受者，进一步加强疫苗接种的争论。最近的研究报告称，第三种同源疫苗接种显示出令人满意的安全性和更高的免疫反应，包括 BNT162b2 mRNA 疫苗、CoronaVac 灭活疫苗和 BBIBP-CorV 疫苗。此外，与两种同源剂量的 ChAdOx1 nCoV-19 相比，ChAdOx1 nCoV-19 和 BNT162b2 的异源免疫接种诱导了更高的中和活性。到目前为止，尚未评估异源接种重组蛋白亚单位疫苗以两剂灭活疫苗引发的效果，沿着这条线的数据可以为制定未来的全球异源接种促进战略提供进一步的证据。
2021年11月23日，复旦大学张文宏团队在Cell Research 在线发表题为“Recombinant protein subunit vaccine booster following two-dose inactivated vaccines dramatically enhanced anti-RBD responses and neutralizing titers against SARS-CoV-2 and Variants of Concern”的研究论文。
该研究在单个中心（中国上海国家传染病医学中心 (NMCID) 华山医院）进行了这项前瞻性、开放标签研究，在健康成人中使用两剂灭活的全病毒疫苗（CoronaVac 或 BBIBP-CorV）在之前的初免疫苗接种后间隔 4-8 个月给药，以探索使用 25 μg 蛋白质亚单位疫苗进行第三次加强疫苗接种的安全性和免疫原性（ZF2001）。通过观察和分析不良反应来评估安全性，并使用血浆替代病毒中和试验（sVNT）来确定中和活性。
在基线特征研究中，包括加强组的 71 名参与者和对照组的 51 名参与者。加强组的中位年龄为 28.00（四分位距（IQR）25.00-44.30），对照组为 26.00（24.00-52.00）（P = 0.9880）。加强组 31 名 (43.70%) 参与者和对照组 22 名 (43.10%) 参与者为男性 (P = 0.9540)。加强剂组的体重指数略低于对照组（22.30 vs 23.40，P = 0.0390）。
正如预期的那样，“引发”两剂灭活疫苗接种后 4-8 个月的基线免疫反应在两组之间具有可比性。针对 S1、S2、N 肽的每百万外周血单核细胞 (PBMC) 中位 IFN-γ 斑点形成单位 (SFU) 对照组分别为 5 (IQR 0-10)、0 (0-10) 和 15 (5-35) ，加强组分别为10（0-20）、5（0-20）和10（0-25）。接下来，该研究评估了中和抗体水平和抗 RBD 抗体水平：在加强组中，sVNT 和 pVNT 的几何平均滴度 (GMT) 分别为 18.19 (95% CI, 13.12–25.20) 和 24.89 (20.63–30.02)，总抗RBD抗体和IgG水平的中位数分别为8.47（BAU）/mL（IQR 2.84-30.06）和4.42（BAU）/mL（2.09-12.41）
在加强疫苗接种后的免疫反应分析中，T 细胞反应的增加总体上是微弱的。在针对 S2 肽的第 14 天观察到每百万 PBMC 的 IFN-γ SFU 显著增加（10 对 5，P = 0.0029），而在 S1 和 N 肽库中没有发现明显增加。
在加强接种后第 14 天，pVNT 的水平是基线水平的 75.58 倍。到第 14 天，sVNT 几何平均滴度（GMT）增加到基线水平的 503.47 倍，到第 28 天增加到基线 GMT 的 448.60 倍。第 14 天的中位抗 RBD 抗体水平和 IgG 水平分别为 8342.00 BAU/mL（IQR 3223.87-22350.00）和 1218.50 BAU/mL（869.75-1444.00），显著高于基线抗体水平。到第 28 天，总抗 RBD 抗体水平（4020.50 BAU/mL，950.30-13050.00）和 IgG 水平（1140.50 BAU/mL，786.60-1446.00）比峰值水平略有下降。对照组表现出稳定的低抗体滴度。
第三次给药后 14 天的抗体水平在第二次和第三次注射之间不同间隔的方案之间没有显著差异（4 个月间隔的 pVNT GMFR 为 88.51；5个月为54.23，6个月为109.71；7个月为70.19；8个月为84.25）。此外，与基线水平相比，这些加强剂量诱导对四种变体假病毒的中和 GMT 水平增加了至少 70 倍。
在加强组中，加强剂量后 3 天内，30 名 (42.30%) 和 8 名 (11.30%) 参与者报告了要求注射部位和全身不良反应。最常见的注射部位和全身不良反应是疼痛 (20, 28.20%) 和疲劳 (6, 8.50%)。所有不良事件均为轻度或中度，并且在加强接种后 3 天大部分消失。分别只有 4 名 (5.60%) 和 1 名 (1.40%) 参与者报告在第 4 至 14 天和第 15 至 28 天出现了新出现或持续的注射部位不良反应，2 名 (2.80%) 和 1 名 (1.40%) 报告了系统性这些时期的不良反应。
该研究发现，在两次疫苗接种后 4-8 个月，参与者的中和 GMT 仍可检测到，但与第二次接种疫苗后 14 天相比有所降低（数据来自华山医院；伦理编号：KY2021-041），特定 T 细胞产生的 IFN-γ 也可检测到，但低于第二次接种疫苗后的 12 周。对于所有测试的 VOC，与第二次接种疫苗后 14 天相比，在之前的两剂灭活疫苗之后的第三次加强剂量可以显著召回和增加功能性 B 细胞反应的 27 到 75 倍。这些发现表明，两剂灭活疫苗的“启动”可以引发持久的体液和细胞免疫，这可以通过第三剂加强剂成功地召回，以提供针对 SARS-CoV-2 及其变体的保护。
在两剂灭活疫苗后加强重组蛋白亚单位疫苗后对 SARS-CoV-2 和关注变体的免疫反应（图源自Cell Research ）
该研究显示了令人满意的安全性数据，之前的试验报告了健康成人在三剂蛋白质亚单位疫苗接种的整个计划中 48% 的轻度或中度不良事件，与该研究结果相似。该研究建议在两剂灭活疫苗作为初免后，第三剂重组蛋白亚单位疫苗作为加强剂，对于 18-59 岁的健康成年人可能是安全的。由于该研究的参与者接受了不同的初免疫苗（CoronaVac 或 BBIBP-CorV 两剂），该研究进一步对接受不同初免疫苗的参与者进行了亚组分析，所有亚组分析与全组分析一致。
总之，在两剂灭活全病毒疫苗作为“启动”注射后，第三种异源蛋白亚单位疫苗对健康成年人来说是安全且具有高度免疫原性的，这显著召回并增加了对 SARS-CoV-2 及变种的免疫反应。该研究结果的发现为建立未来针对 COVID-19 的全球异源接种促进策略提供了重要的证据。
