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分子力学是基于原子间存在化学键、非键原子之间的范德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子几何、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。计算较小仅与分子中原子数目的平方成正比。
一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：
单点：只是对位能面上某一点计算，给出该构象下的系统能量和梯度（反应能量下降方向上该点在位能曲线上陡度）
几何优化：对单点位能面采样，寻找梯度为零的构象，局部最小
分子动力学：对势能面增加动能，导致分子系统按Newton定律运动，在势能低点运动加快。
主要用于能量最小化和构象搜索。受体结构已知，该法计算药物与受体的结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型。
-01理论简介-
分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数，从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度，通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。
分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状（构象），必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，给出核位置的最佳分布，即分子的平衡构型。
分子力学优化只能是局部优化，若为了找到全局能量最低构象，须将所有可能的初始构象分别进行优化，最后进行比较确定分子体系的最优构象。
-02分子力场-
分子力学有能力处理大分子体系，它从经典力学的观点来描述分子中原子的拓扑结构，是通过分子立场这个分子模拟的基石实现的。
如果一个解析表达式能拟合位能面，则此解析表达式就成为分子力场，亦即一个力场的确定就是选择解析函数形式和确定参数。分子力学用几个典型结构参数和作用力来描述结构的变化，由分子内相互作用（键伸缩，角弯曲，扭转能，面外弯曲等）和分子间相互作用（静电、氢键、vdW）构成。
-03能量最小化-
按是否采用能量的导数分为两类：非导数法（即单纯型法：以逐个改变原子的位置来寻找能量最小值，找到的并不一定是局部最小值，主要用于调整分子的起始构象）和导数法。一阶能量导数的方向指向能量最小化的点，梯度反映该点的陡度，有最陡下降法（SD）、共轭梯度法、任意步长逼近法；二阶能量导数预测何处能量梯度方向发生变化，有牛顿-拉普森法。
SD：梯度是进行搜索的方向，每次搜索之后旧的方向被新点处的梯度取代，适合优化最初段，尤其是减少大量的非键相互作用非常有用，适用于大分子。共轭梯度法：不仅运用当前梯度，也采用先前的最小化历史来确定下一步，收敛比SD快，用于大分子。Newton-Raphson法：原则上可一步收敛，但存储导数的矩阵太大，不适用于大体系。
-04常用的分子力场-
以适合生物大分子的Amber和适合小分子的MM2为代表。
MM3：MM力场对静电的相互作用采用键的偶极方法，对于极性或电荷系统不能充分模拟，适用于小非极性分子的结构和热动力学模拟。
AMBER力场：广泛用于蛋白质和核酸，不适合用于小分子。
OPLS力场：用于蛋白质和核酸，特别适用在液相系统中模拟物理性质。
CHARMM力场：适用于生物大分子，充分考虑溶剂和溶剂、溶质和溶质、溶剂和溶质之间的相互作用。
BIO+力场：CHARMM力场的补充，采用CHARMM立场的参数，结果与CHARMM一样。
MMFF94力场：运用凝聚态过程，适合大分子和小分子，且精确一致。
Universal力场：针对整个周期表的分子力学和动态模拟力场，有过渡元素时的最佳选择。
COMPASS力场
-05分子动力学-
以牛顿力学为基础，把每个原子看做符合牛顿运动定律的粒子，在一定时间内，连续几分牛顿运动方程计算原子的位置和速度得出原子的运动轨道。分子动力学涉及Newton运动方程的积分，需要选取适当的时间步长，选取的时间步长和运动的频率有关。分子动力学模拟经过三个阶段：加热、模拟（包括平衡期和资料收集期）、冷却。
构建分子的时候是0K（原子运动速度为0），缓慢加热（使系统在每个步长里都接近平衡，在较短时间达到模拟温度下的平衡）到模拟温度。对室温下的模拟，梯度应小于3，是为了避免人为的在高能区产生的局部力使分子在张力较大的地方发生断裂或扭曲。在模拟期的平衡很重要，可以避免加热过程中引入人为因素。分子体系冷却可降低在较高温度时分子的张力，冷却过程也叫模拟退火，使分子从高能构象越过一定的能垒转向稳定的低能构象。
分子动力学模拟溶剂的作用，可通过选择媒介的介电常数和周期边界条件模拟，水的介电常数80.4。采用周期边界条件模拟是为了消除刚性壁边界条件和自然边界条件的表面效应。去顶八面体常用于球形分子。
分子力学模拟一般都应先对分子进行几何优化，在几何优化基础上再对分子进行动力学模拟。
分子动力学的作用：
（1）分子动力学主要用于能量最小化，和分子力学的区别：分子力学不能越过一定的能垒，只是局部优化；分子动力学模拟则是全局优化低能构象（越过能垒高度与模拟温度有关）。
（2）通过分子动力学模拟，可再现分子的各种构象形式，用于推测药物与受体相作用的构象。
（3）分子力学适合处理分子内张力（键，角，二面角）或vdw力等分子处于非极性溶剂中，当考虑到极性溶剂（如体内）或溶剂效应时，使用分子动力学方法，Monte carlo方法，Langevin动力学或模拟退火法。
-06 Monte Carlo方法和Langevin方法-
利用随机取样处理问题的方法称为Monte Carlo方法，它是一种通过的采取随机数和概率统计进行猜测来研究问题。分子动力学不能越过的能垒，Monte Carlo构象搜寻可以是跳跃式的，其优点是取样的构象恰当，对低能构象取样几率大。Langevin模拟是随机动力学模拟，通过给各原子分配分子在溶剂中与其他分子相互碰撞并随着在溶剂中运动产生的摩擦力的值进行模拟。Langevin动力学模拟只是对分子施加一个力模拟碰撞后的能量损失，所以不需要指明溶剂分子，多用于长链分子和聚合物。特别适用于研究溶剂中的大分子。
-07 构象分析-
描述分子结构的三个层次：分子构造，分子构型，分子构象。构象搜寻采用适当的方法产生各种不同的构象，并对这些构象进行能量最小化，比较这些构象并找出其中能量最低的构象。根据产生构象的方法不同，可分为（1）系统搜寻法（系统地搜寻分子的争购构象空间，寻找势能面上的极小点。最基本的搜索方法是格点搜索，即在分子构象空间中以柔性键的旋转角度小间隔为变量逐渐搜索。只适合处理小分子体系，也不适用于环状结构。）和（2）非系统搜寻两类。
-08 随机搜寻法-
（1）模拟退火方法
是分子动力学，MonteCarlo和Langevin动力学在模拟时采取温度缓慢降低的方法。它首先使体系升温，使分子体系有足够的能量，克服柔性分子中存在的各种旋转能垒和顺反异构能垒，搜寻全部构象空间，在构象空间中选出一些能量相对极小的构象，然后逐步降温，再进行分子动力学模拟，此时较高能垒已无法越过，在极小化后去除能量较高的构象，最后可以得到能量最小的优势构象。
Monte Carlo退火方法采用MonteCarlo方法的Metropolis采样算法。在某温度下，体系有起始构象，构象发生微小的随机变化产生新的构象，相应的能量发生变化。如果能量差不大于零则接受构象变化，新构象成为下一步的初始构象。如果能量大于零，选择一个随机数将其与原相比较，若能量小于零则接受，新的构象成为下一次随机变化的起始点；否则拒绝变化，老的构象仍是下一次随机变化的起始点（过程中产生Boltzmann分布）。（与Monte Carlo的区别在于Monte Carlo模拟退火方法中温度也是体系的变量。
模拟退火方法可有效地寻找分子的优势构象，因为其取舍构象时不仅接受能量下降的变化，也接收部分部分能量上升的变化，并且该法不依赖于初始构象。
（2）高温淬火动力学
是高温分子动力学与能量最低化相结合来判断一系列构象的分布，往往还需要结合模拟退火。
（3）遗传算法（主要用于全局优化）
算法步骤：①随机产生初始群体，群体中个体以二进制序列标记②计算适应值（个体优劣的度量和下一代存活概率）③通过复制算子、杂交算子和变异算子产生新一代更具适应的群体。
对于构象搜寻，染色体二进制序列的值表示分子可旋转的扭角。适应值为能量的函数。
（4）距离几何法
该方法核心仍为随机技术。特别适用于导出大量信息无法手工解析的蛋白质与核酸的结构。
